导读
B细胞恶性肿瘤包括多种类型的白血病和淋巴瘤，是血液系统常见的疾病，其恶性程度高，预后较差，放化疗等传统治疗手段易出现复发，免疫治疗和靶向治疗成为当前研究的热点。
医院血液内科采用“自体造血干细胞移植+CAR-T疗法”治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤，取得了较好效果。本文对21名例患者进行回顾性研究，分析预后相关因素及治疗过程中的常见并发症，为后期临床护理工作积累经验。
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基本概念
什么是“CAR-T疗法”？
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种通过对T细胞进行基因改造，实现肿瘤靶向杀伤的免疫治疗技术。
它通过基因转染手段，对T细胞进行基因改造，使T细胞表达针对肿瘤特定抗原的嵌合抗原受体（CAR）分子。
表达CAR分子的T细胞可识别并结合肿瘤表面的特定蛋白质（肿瘤抗原），进而攻击肿瘤细胞，对肿瘤细胞具有高度亲和性和高效杀伤性。
什么是“细胞因子释放综合征（CRS）”？
细胞因子释放综合征（CRS）是指机体淋巴细胞在接受单克隆抗体、细胞因子等治疗中，出现活化、溶解，从而释放大量的细胞因子所导致的一组临床症状。
主要临床表现为发热、肌肉关节疼痛、低氧血症、低血压、凝血障碍、肝肾功能损害及头痛、抽搐等神经系统症状。
什么是“植入综合征(ES)“？
植入综合征(ES)是造血干细胞移植后中性粒细胞恢复早期，部分患者出现发热、皮疹、非心源性的肺水肿、多器官功能衰竭(MODS)等临床症状的统称，也称为毛细血管渗漏综合征。其发生原因不明，可能与大剂量化疗后血管内皮损伤及白细胞植活期多种细胞因子释放有关。
2治疗方法病人一般资料
接受自体造血干细胞移植联合CAR-T疗法的复发/难治B细胞恶性肿瘤患者21例，男12例，女9例；中位年龄33岁（24～58岁）。
急性淋巴细胞白血病（ALL）1例，弥漫大B细胞淋巴瘤15例（GCB型2例，non-GCB型13例），滤泡性淋巴瘤（3级以上或转化）2例，Burkitt淋巴瘤2例，灰区淋巴瘤1例。淋巴瘤原发部位中，浅表淋巴结9例，纵膈3例，胸腔1例，腹腔及盆腔7例。
其中20例淋巴瘤患者按Ann-Arbor分期，初诊时Ⅰ期1例，Ⅱ期3例，Ⅲ期8例，Ⅳ期8例；按国际预后指数（IPI）评分，评分≤2分10例，＞2分10例。基因及染色体检查中存在预后不良高危因素（包括多倍体核型、p53突变、MYD88突变、IgH/C-myc融合基因、BCL-2/BCL-6基因重排双打击或三打击淋巴瘤等）。患者10例乙肝病*（HBV）阳性2例，EB病*（EBV）阳性1例。
治疗方法 01干细胞动员及采集：
所有患者均采用化疗方案（如CHOP、DHAP、ESHAP等方案）进行干细胞动员，待白细胞水平降至最低并开始回升时，使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）连续皮下注射，直至干细胞采集结束。
当外周血白细胞＞2×/L且CD34+细胞比例＞0.01%时，采用血细胞分离机分离采集外周血造血干细胞。采集标准为单个核细胞计数（MNC）达到4×/Kg，CD34+细胞达到2×/Kg。
02淋巴细胞采集：
淋巴细胞的采集用于实验室制备CAR-T细胞。
在患者入住骨髓移植仓前进行采集，根据患者外周血中的淋巴细胞含量决定采集方式，可采集外周静脉血全血或使用血细胞分离机单采淋巴细胞成分。
03预处理方案：
19例自体外周血造血干细胞移植患者采用经典的BEAM预处理方案，2例自体外周血+骨髓血造血干细胞移植患者采用Bu/Vp（白舒非/依托泊苷）预处理方案。
04干细胞回输：
预处理结束后，于01天开始回输造血干细胞，使用中心静脉导管或18G留置针进行回输。
05CAR-T细胞回输：
CAR-T细胞在实验室制备好后，冷链转运至病房，立即回输给患者，一般于自体造血干细胞回输后数天开始回输CAR-T细胞。
先回输Anti-CD22CAR-T细胞，于+2～+6天（中位数+4天）回输，回输细胞数1.9～8×/Kg，平均（3.61±1.68）×/Kg；后回输Anti-CD19CAR-T细胞，于+4～+8天（中位数+6天）回输，回输细胞数0.9～8×/Kg，平均（3.17±1.81）×/Kg。
每一种类CAR-T细胞根据制备细胞数的多少，分为一次剂量或两次剂量回输完毕。
结果 01造血重建情况：
21例患者均达到白细胞植活标准（外周血中性粒细胞绝对计数≥0.5×/L且持续超过3天），白细胞植活中位时间是15（11～31）天。
16例患者血小板在早期顺利植活（未输注血小板情况下外周血血小板计数≥20×/L且持续超过7天），1例血小板晚期植活，血小板植活中位时间15（10～97）天。4例患者血小板未植活，后期依靠定期输入血小板及注射血小板生成素等治疗。
02总体疗效评估：
对21例患者进行术后随访，随访中位时间6（2～13）个月。随访期内21例患者中有1例患者因原发疾病进展而死亡，预期1年总生存率为95.2%；5例患者在移植后0～3个月原发疾病复发，预期1年总无进展生存率为75.6%。
03相关并发症：
自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗过程中，常见的并发症有消化道黏膜炎（包括口腔黏膜炎和肠道黏膜炎）、细胞因子释放综合征、植入综合征等。
3护理体会 01常规护理
患者入住无菌层流病房行保护性隔离，待中性粒细胞恢复后转至移植仓外继续治疗。期间给予输血支持或刺激造血治疗，促进植活。
每日监测血常规，定期监测血生化、细胞因子、慢病*拷贝等，每日评估并处理各种并发症，如化疗所致恶心呕吐（CINV）、消化道黏膜炎、细胞因子释放综合征（CRS）、植入综合征（ES）等。
待患者出仓后继续规律监测各项检验值，根据患者情况加测影像学、骨髓穿刺、腰椎穿刺、PET/CT、流式细胞学、液体活检等检查以了解疾病缓解状态。
02并发症护理
消化道黏膜炎
患者预处理方案中的化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免地损伤正常组织细胞。消化道上皮细胞增殖周期短、生长速度快，易受到化疗的影响出现细胞坏死，引起消化道黏膜炎。
消化道黏膜炎不仅影响患者的营养供给和治疗的连续性，而且也是致死性感染的主要因素，直接影响移植的成败。
医院血液内科制订了标准化流程及集束化措施：
①移植前行牙科会诊，检查患者口腔，清洗牙斑和牙垢，治疗龋齿，修复破损的牙齿或义齿。
②标准预防：指导患者落实口腔基本卫生护理，保持口腔湿润。
③预处理期间进行冰盐水漱口，以减少口腔粘膜对细胞*性药物的吸收。预处理前30min至结束后30min，每隔15～30min口含冰盐水，每次2～3min。
④化疗后消化道黏膜炎发生率是我科每日需要监测的专科护理质量指标，责任护士每日按照WHO的OM及肠道黏膜炎评估标准进行评估，通过评估结果对不同级别的消化道粘膜进行处理。
⑤漱口水选择：病人一旦出现OM，须每日监测口腔PH值，根据PH值选择合适的漱口水，保持口腔环境PH在6.6-7.1之间。
⑥3例Ⅳ度OM的患者，及时进行溃疡表面细菌培养，根据结果对症处理。使用1～3%过氧化氢溶液漱口去除破溃处的白膜及部分血痂，对渗血明显的予以冰水含漱及明胶海绵压迫，必要时使用去甲肾上腺素盐水及凝血酶原溶液漱口，及时输注血小板及冰冻血浆。口唇肿胀疼痛、张口困难时用注射器进行口腔灌洗，并使用加罗宁、吗啡或芬太尼等控制疼痛。
⑦严密观察患者腹泻次数及量、腹部痉挛性疼痛、腹胀及肠道出血等情况，记录大便的次数颜色、形状、量及伴随症状，评估有无脱水，遵医嘱给予H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂及补液，腹痛时可给予解痉药镇痛，观察用药效果。
⑧保持床单元整洁干净，每次便后温水清洁患者肛周皮肤，动作轻柔，使用皮肤保护剂预防肛周皮肤破溃。⑧加强饮食管理，对所进食物严格消*灭菌。
植入综合征（ES）
ES通常出现于白细胞植活期，因此在患者的白细胞恢复期需严密监测病情变化并及时处理：
①监测体温、脉搏、呼吸、血压及神志变化；观察大小便的颜色、性状及量，准确记录24h出入水量；准确测量体重及腹围；观察皮疹颜色及消退增长情况，注意患者的瘙痒症状有无减轻，出现水泡时可以无菌方式抽出渗液，予以无菌凡士林纱布包扎；观察患者皮肤温度、色泽及血氧饱和度的变化，胸闷、憋气及水肿有无加重，有无呼吸困难等症状。
②遵医嘱使用糖皮质激素、利尿剂及羟乙基淀粉等，及时观察药物效果及不良反应。毛细血管渗漏症状严重者，协助医师进行血浆置换术。
细胞因子释放综合征（CRS）
发生CRS后积极有效的处理，对于降低患者的机体损伤、顺利安全完成CAR-T治疗以及改变疾病预后具有重要的临床意义。
①发热的处理：CAR-T细胞回输后，密切观察体温变化，频率至少为Q6h。低热的患者口服补液及物理降温；中高热（T≥38.5℃）时，若患者的发热诱因明确，遵医嘱予以非甾体解热镇痛药及糖皮质激素，按要求抽取血标本；超高热时，药物降温无效则使用冰毯降温。护士要密切观察给药后患者的体温、出汗量、血压变化和不良反应的发生，提醒医生补液及抗感染，预防感染性休克和低血容量性休克。
②低血压的处理：密切监测患者心电及血压的变化，一旦患者出现心率增快、血压进行性下降，立即通知医师。遵医嘱使用万汶静脉滴注扩充血容量，多巴胺静脉推注纠正低血压。遵医嘱记录尿量或出入量，协助患者取平卧或半卧位休息，注意保暖，头和躯干抬高20～30度，下肢抬高15～20度，做好患者健康宣教，改变体位时动作要慢，及时呼叫医务人员。
③低氧血症的处理：密切监测患者的血氧饱和度，询问患者有无气促、胸闷等不适。及时处理引起低氧血症的其它诱因，如气道阻塞、低血压休克等。遵医嘱正确实施氧疗，当持续SpO2≤90%时，遵医嘱监测动脉血气分析。
④神经系统症状的处理：严密观察患者意识，如思维迟钝，神志淡漠，抽搐等。床边需备好开口器及牙垫，患者烦躁时需行保护性约束，必要时遵医嘱行床边血浆置换术。
患者出现CRS后需做好各种护理风险评估及预防措施，21例病人在治疗期间均未出现跌倒/坠床、管道滑脱、压疮等意外。
4小结
CAR-T疗法是目前免疫疗法研究中较为前沿和热门的一种，临床上常将其与其他抗肿瘤疗法联合应用，如联合造血干细胞移植，应用于复发/难治的B细胞肿瘤以降低移植后复发率。
经过移植预处理后，患者体内的肿瘤负荷显著降低，再序贯CAR-T疗法，可明显降低细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度，减少不良反应的发生。本组21例患者中，均出现1～2级CRS，无重度CRS的发生。因此将CAR-T技术与移植技术联合应用将可能实现两者作用的协同互补，优化疗效，减少并发症的发生。
自体造血干细胞移植与CAR-T疗法联合治疗后CRS较轻，但是植入综合征(ES)的发生率较高、严重程度较重。有研究显示自体造血干细胞移植出现植入综合征的比例为7%-9%，而我们观察的结果是发生率为19.05%，程度均较重。在临床表现上，植入综合征(ES)有发热、水肿、低血压、低血氧甚至神志改变，与CAR-T引起的CRS类似，如何区别二者有助于正确选择治疗措施。
我们主要依据出现的时间和临床表现来判断，CRS常出现于CAR-T细胞回输的当天或第二天，与CAR-T细胞的输注紧密相关；而植入综合征出现于白细胞植活期，与白细胞的植活速度紧密相关，出现时间相对较晚，且皮疹更为常见。临床实践发现，使用细胞生长因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等可加重CRS及植入综合征的严重程度，因此自体造血干细胞移植联合CAR-T疗法的患者需慎用。
原文：
徐丽,唐叶丹,陈琳等.造血干细胞移植联合CAR-T治疗复发难治B细胞肿瘤患者并发症的护理[J].护理学杂志,,33(17):32-34.
作者
徐丽唐叶丹
陈琳丁迎春
审稿
刘于
编辑
邓淑红
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