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ImmunogenomicLandscapeofHematologicalMalignancies
期刊：CancerCell
IF：26.
发表时间：.07
01
关键点
·恶性血液肿瘤的分子亚型和遗传形态决定其免疫概况·TP53突变的MDS相关AML和ABCDLBCL中的细胞*T/NK细胞浸润·甲基化改变抑制AML中的HLA基因并诱导骨髓瘤中的肿瘤抗原·癌症类型的特异性靶点，例如髓样癌中的VISTA和CD70+淋巴瘤
02
研究背景
利用免疫检查点疗法可以对部分肿瘤类型疾病进行有效的抗癌治疗。在血液系统恶性肿瘤中，免疫检查点抑制对高PD-L1表达的霍奇金淋巴瘤(CHL)已被证明有效。但是在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和多发性骨髓瘤中，免疫检查点的抑制反应却受到限制。
由于只有某些癌症类型或某一癌症类型中的部分患者对免疫疗法产生反应，所以基于每种肿瘤的免疫环境对患者进行合理的选择对于获得最佳疗效至关重要。目前，在血液病癌症中，导致不同免疫状况的免疫多样性和潜在机制尚不清楚，了解影响血液肿瘤免疫状况的因素对于免疫疗法的发展及应用至关重要。
03
研究设计
36种恶性血液肿瘤中采集份左右的样本，基于芯片检测获得这些样本的转录组数据，并和正常血液样本的结果进行比较。
利用RNA-seq和scRNA-seq对多份AML和MDS样本进行免疫和肿瘤相互作用的验证。
收集多份DLBCL、AML和多发性骨髓瘤等相关样本的“多组学”数据集。
整合所有数据以研究免疫特征如何与癌症亚型、遗传和表观遗传学改变以及患者生存率相关，并对关键发现点进行实验验证。
04
研究结果
对来自36种恶性血液病的8,份样本，并以个健康供体血液病细胞群和个细胞系作为对照，用来评估血液肿瘤的细胞*性淋巴细胞浸润。
整合数据发现，溶细胞分数在血液恶性肿瘤中发现了溶细胞浸润量的变化，同时也表明，即使在溶细胞活性较低的疾病实体中，也可以识别出大量细胞*性淋巴细胞浸润的病例。
图1血液恶性肿瘤中的细胞*性淋巴细胞浸润鉴定
研究人员对比了细胞溶解分数相关的纯化的CTL/NK细胞转录数据与未分选的肿瘤样品之间的表达差异，以期了解在不同细胞类型中表达的基因差异，和在哪些正常细胞中也同样表达过这些基因。研究数据表明巨噬细胞/单核细胞浸润与以IFN-γ应答基因为特征的淋巴瘤中的TME免疫有关。
图2在淋巴瘤和白血病中不同的免疫TME与细胞溶解性浸润相关
对DLBCL和AML数据集的分析确定细胞*性淋巴细胞的丰度增加与特定的遗传改变和分子亚型相关。
MDS样AML患者中细胞*性淋巴细胞和不同分化阶段的原始细胞之间的受体-配体相互作用，这可能是细胞溶解浸润增加的基础。
图3免疫细胞浸润相关的遗传改变
构建一个由B2M，HLA-A，HLAB和HLA-C组成的HLAI和HLAII评分机制，用于分析HLA基因的表达情况，从而检测出驱动免疫逃逸可能存在的转录下调。实验数据表明，急性白血病细胞可通过HLAII基因的转录下调来逃避抗原呈递，而HLAII基因的CIITA甲基化可在急性白血病的不同遗传和转录亚型以及整个血液癌中产生。
图4抗原呈递HLA基因的表达和表观遗传调控相关
对这些免疫检查点的初步分析发现骨髓恶性肿瘤和急性白血病的免疫调节基因表达相较于成熟淋巴恶性肿瘤，有着独特的模式。结果表明，例如PD-L1、VISTA和CD70，这些免疫检查点是以癌症亚型为特异性的方式表达，还可能受到DNA甲基化或遗传变异的影响。
图5免疫检查点与癌症亚型和遗传变异相关
最后通过对AML、MM和DLBCL的多个数据集中的检测特征，包括细胞溶解评分、HLA评分、CGAs表达量、免疫调节基因等等进行分析，将血液肿瘤异质性和患者的生存进行关联分析。其结果证明了血液肿瘤不同分子亚型的免疫特性与患者预后具有相关性。
05
研究结论
了解影响血液恶性肿瘤免疫概况的因素对免疫治疗的发展至关重要。本研究为基因组和微环境因素对不同肿瘤间的免疫概况提供相关证据，揭示免疫概况如何影响癌症亚型、遗传学和表观遗传学以及患者生存率，并对关键发现进行实验验证，为血液恶性肿瘤的免疫疗法提供了丰富的资源。
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