淋巴瘤患者生育力保护的现状与展望 [复制链接]

目前我国淋巴瘤患者生育力的保护工作仍处于初级阶段，患者经治疗之后生育力下降甚至不育。在保证肿瘤治疗效果的前提下，安全且行之有效的生育力保护方案不仅是肿瘤患者的需求，也是肿瘤科和生殖科医生亟待解决的问题。文章将从淋巴瘤治疗对患者生育力的影响、国内外生育力保护现状和生育力保护的主要方法方面对淋巴瘤患者生育力保护现状进行阐述。

淋巴瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤登记数据显示年我国淋巴瘤发病率约为5.94/10万，并呈现出逐年升高的趋势，居于各类恶性肿瘤的第8位，中位发病年龄为54岁。80%霍奇金淋巴瘤（HL）患者年龄为30~40岁，非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病人群主要是中老年人，但国外相关数据显示仍然有约13%的NHL患者发生在50岁以下，我国文献报道这一数据约17%。淋巴瘤以内科综合治疗为主，包括化疗、放疗、靶向治疗和（或）生物免疫治疗等，必要时辅以手术治疗。目前HL治愈率超过86%，NHL治愈率约60%，侵袭性NHL亦有超过50%可治愈。淋巴瘤多采用对生殖腺功能损害极大的烷化剂类药物进行化疗，同时结合局部甚至全身放疗，其生殖*性包括抑制生殖细胞DNA合成、阻止细胞分裂、正常基质细胞大量丢失、原始卵泡消失、不能产生成熟卵泡及细胞凋亡增加等。此外放疗可直接损害子宫功能，化疗药物能够破坏卵巢周围血液循环导致卵巢组织纤维化。本文从淋巴瘤治疗对患者生育力的影响、国内外生育力保护现状和生育力保护的主要方法方面对淋巴瘤患者生育力保护现状进行系统阐述。

淋巴瘤治疗方案对患者生育力影响

化疗药物的生殖*性

化疗对生殖腺的损伤取决于化疗药物的类别、剂量、使用周期、是否联合其他治疗及患者年龄等因素。以环磷酰胺为代表的烷化剂对性腺（卵巢和睾丸）的*性作用最大。除烷化剂以外，其他药物也会对性腺产生不同程度的损伤，按照对性腺的损伤程度分为轻、中、重度。重度损伤的化疗药物包括环磷酰胺（累积剂量7.5g/m2）、异环磷酰胺（累积剂量60g/m2）、顺铂（累积剂量mg/m2）、苯丁酸氮芥（累积剂量1.4g/m2）、氮芥、卡莫司汀等；中度损伤的药物包括顺铂、卡铂、吉西他滨、多柔比星、阿糖胞苷、达卡巴嗪、米托蒽醌等；轻度损伤的药物包括甲氨蝶呤、博来霉素、氟达拉滨、长春新碱、依托泊苷等。

卵泡发育过程包括原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡4个阶段，烷化剂属于细胞周期非特异性药物，既损伤分裂增殖期细胞，又损伤未发育的卵母细胞和原始卵泡中的前颗粒细胞，导致卵巢功能早衰。化疗对生殖腺的损伤呈剂量依赖性，女性患者闭经发生的概率随年龄增加而上升。男性患者可能为肿瘤所致中枢水平的内分泌失调和（或）恶性肿瘤本身的系统性影响（如营养不良、肿瘤导致的发热等），约12%患者在化疗前无活动精子，其中25%NHL患者有少精子症。化疗则进一步增加了不育风险，精原干细胞的损伤程度呈剂量依赖性，其中烷化剂和铂类药物对精子*性最大，同时化疗增加了精子对放疗损伤的敏感性。烷化剂对男性生殖功能的损害主要表现为睾丸精原干细胞被破坏，精子生成减少，出现精子数量减少或缺如等。HL患者化疗后通常要经历一段时期无精子症，患者精子生成可能需要5~10年时间恢复。NHL患者CHOP方案化疗后，67%的无精子症患者在5年之后恢复精子生成。

不同化疗方案对性腺损伤程度有明显差异，如HL治疗中ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）方案属于性腺损伤低风险，NHL治疗中CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案，CVAD（环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、多柔比星）方案的性腺损伤风险也相对较低。但用于晚期肿瘤的BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松）方案则会对性腺构成高风险损伤。恶性淋巴瘤复发率高，化疗对性腺损伤呈剂量依赖性，初治患者仍有可能恢复正常生育能力，但多次抗肿瘤治疗会导致大部分患者丧失生育机会。另外，部分淋巴瘤治疗需大剂量化疗，如原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）化疗药物需透过血脑屏障，方案包含高剂量甲氨蝶呤。

放疗的生殖*性

淋巴瘤放疗主要针对局部大肿块，根据具体情况选择放疗线束、剂量和射野，性腺功能对放射线高度敏感。盆腔和（或）腹部放疗难以避免性腺及子宫的射线暴露，即使盆腔以外位置肿块，仍可能有部分射线通过肌肉和血流改变辐射至盆腔影响性腺。

放疗主要通过影响卵泡发育而损害女性患者生殖功能，同时对卵子有直接的*性作用。较低剂量放疗即可引起卵巢功能不可逆性衰竭，使患者提早进入绝经期。卵巢接受单次2Gy剂量的照射会使近50%卵子丧失，单次剂量8.0Gy可导致卵巢功能永久性丧失。男性患者睾丸接受0.2~0.7Gy剂量照射即可致精子密度下降，0.8~2.0Gy可导致短暂无精子症，2Gy可导致睾丸永久性损伤，甚至不可逆的生精障碍。放疗损伤也与患者年龄有相关性，对于青春期前女性，剂量15Gy可导致不孕症。青春期后该阈值降低到10Gy，而成年女性6Gy。0.6~1.5Gy的照射剂量即会对40岁以上女性的卵巢功能产生一定影响。对于青春期前男性患者，睾丸6Gy剂量可导致永久性无精子症，而成年男性该阈值降低到2.5Gy。

放疗可直接损害子宫功能，幼年及青春期患者盆腹腔放疗可致子宫基层伸展性及血管结构损伤，导致子宫内膜变薄、血供减少及宫腔狭窄等，使自然流产及胎儿宫内生长受限的发生率增高。女性患者幼年时期骨盆照射超过10Gy则妊娠概率比同胞降低82%。此外患者行颅脑放疗会引起下丘脑、腺垂体损伤，诱发促性腺激素、促肾上腺皮质激素及甲状腺刺激素等激素缺乏，从而影响患者生育功能。接受部分全脊髓放疗患者中，女性患者放射剂量24Gy时，辐射即可对卵巢功能造成损害。

其他治疗的生殖*性

随着精准治疗概念的提出，不断有新靶向治疗和（或）免疫治疗用于淋巴瘤的治疗。目前生物治疗对肿瘤患者生育能力影响的研究相对较少。小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼有潜在增加妊娠相关的风险及致畸的可能性。男性患者使用布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼后精子密度、活力、存活率等都显著降低，该药可穿透血-睾屏障影响男性生育力，但对睾丸结构及性激素水平未发现显著影响。动物实验发现其具有潜在胚胎-胎儿*性，包括暴露时致畸。硼替佐米可导致睾丸功能的长时间损害，包括生精细胞凋亡增加、睾丸重量改变、性激素改变、生精阻滞等。用于复发或难治外周T细胞淋巴瘤的新型靶向药物西达本胺，动物实验显示可致雄性大鼠精子密度降低，可能会对男性生育力产生影响；对妊娠雌鼠具有一定母体*性，对动物胚胎发育存在*性作用。此外，免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性T细胞衔接器（BiTE）抗体等新药也陆续用于淋巴瘤患者，并取得了不同程度的疗效，但这些药物对患者生育力的影响尚缺乏相应的研究。

此外造血干细胞移植（HSCT）在血液病（包括淋巴瘤）治疗中应用广泛，分为高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDC-AHSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。接受HSCT的患者存在很高的不孕风险，可彻底破坏卵巢储备，导致急性卵巢衰竭。预处理过程采用的高剂量化疗（包括环磷酰胺、白消安、氮芥或美法仑）对性腺功能损伤严重。部分中心采用含有全身照射的预处理方案，同样对生殖系统造成严重损伤。有研究表明显示接受HSCT女性患者受孕失败的概率比其同胞增加了36倍。而男性患者清髓HSCT数年后仅有22%~25%的患者可恢复精子数量。

恶性肿瘤患者生育力保护措施

男性患者生育力保护措施

男性生育力保护的主要方法包括精子与睾丸组织的冷冻。精子冷冻保存技术已相当成熟，目前获得广泛应用，是男性生育力保护的首选方法。精子冷冻方法主要有液氮熏蒸法、快速冷冻法、三阶段冷冻法（程序冷冻法）、微量精子冷冻法等，三阶段冷冻法是目前人类精子库最常采用的方法。精子的冷冻复苏率与精液的质量呈正相关。精子经过超低温冷冻与复苏，可导致部分精子活力丧失、形态、生化改变。目前多采用微量精子玻璃化冷冻法，玻璃化冷冻过程避免了冰晶产生对细胞的物理化学损伤，可获得相对较好的复苏效果。目前精子冻存技术成功率达88.5%，冻存精子的复苏率高达70%以上，肿瘤患者冻存精子成功受孕并娩出活胎的时限可长达28年。此外，不少患者在治疗开始之前即患有少精子症，且化疗后精子采集存在潜在遗传损伤风险，故推荐治疗前进行精子采集。

睾丸组织冷冻主要应用于青春期前未成年男性患者，冷冻方法包括慢速冷冻法、玻璃化冷冻法，目前该技术仍处于试验研究阶段。对于性成熟前的青少年及儿童男性患者还可冻存精原干细胞，目前该技术亦处于试验阶段。

女性患者生育力保护措施

女性淋巴瘤患者中10%发生于青春期前（0~14岁），23%发生于青春期（15~19岁），4%发生于成年（40岁）。儿童时期幸存者不育症发生的可能性增加48%。在幸存者队列中，20岁以下接受治疗的患者，其不育症的发病率高出健康人近3倍。儿童时期患病患者的相关研究报道显示，幸存者的妊娠概率比其兄弟姐妹低20%，这部分患者生育力保护势在必行。女性患者生育力保护方法包括卵母细胞冷冻、胚胎冷冻和卵巢组织冷冻。

胚胎冷冻保存是目前最为成熟的方法，经超刺激排卵获得成熟卵母细胞，体外受精获得胚胎或囊胚后冷冻暂停发育，疾病控制后选择适当时机复苏后植回子宫内。卵裂球期或囊胚期的胚胎细胞染色质结构相对稳定，不易受冷冻保护剂的损伤，玻璃化冷冻胚胎复苏率可达到90%以上。回顾性研究显示冻存时间的长短对后期的妊娠率、流产率及出生率均无明显的影响。

青春期及无配偶女性患者一般采用卵母细胞冻存，卵母细胞冷冻分为成熟MⅡ期卵母细胞与未成熟GV期卵母细胞。采用卵巢刺激获取卵母细胞，不依赖于月经周期，能够尽快进入抗肿瘤治疗。卵母细胞冻存活产率与健康人群活产率相近，但卵子复苏成功率很低。每个复苏卵子临床妊娠率仅为7%，研究建议确保成功生育至少应冻存20个以上的卵母细胞。成熟卵母细胞水分含量高、膜渗透性低，冷冻过程中冰晶的形成会造成蛋白质损伤，染色体重排导致受精卵染色体异常。幼稚阶段卵母细胞冷冻对遗传物质影响不大，但复苏体外培养成熟率不高。卵子玻璃化冷冻技术优于慢速冷冻，慢速冷冻每枚卵母细胞的活婴出生率为2.3%，玻璃化冷冻活婴出生率为5.2%。

性成熟前卵巢功能发育尚不成熟的女性青少年及儿童患者需冻存卵巢组织，该技术无需卵巢刺激，亦适用于治疗窗口期较短的肿瘤患者。治疗前通过腹腔镜获得卵巢皮质冷冻，治疗完成后回植卵巢髓质。多数患者可恢复卵巢内分泌功能并自然受孕。目前卵巢组织冷冻保存技术仍处于研究阶段，但发展迅速，可能会成为未来的标准疗法。年实施了第1例卵巢组织冻存，年第1例患者受孕成功，我国第1例卵巢冻存组织移植手术于年完成。目前该技术实际应用病例数较少，数据显示卵巢组织移植患者活产和持续妊娠率分别为57.5%和37.7%。

其他方法包括盆腔放疗患者可采取卵巢移位术，化疗期间患者可给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）或其他卵巢抑制药物保护和防止卵巢早衰。基础研究甚至实现了卵泡在3D打印人造卵巢支架上生长，或许未来人造卵巢会是恶性肿瘤患者生育力保护的新方法。

展望

淋巴瘤发病人群呈年轻化趋势，治疗手段的进步、患者预后情况的改善加之我国二胎*策的开放，促使越来越多患者即使是已生育的患者也可能再次有了生育需求。目前，我国肿瘤患者生育力保护工作仍处于初级阶段，患者及其家属、社会各界甚至部分医疗工作者对患者生育力保护的重视程度不足，造成经治之后患者生育力下降甚至不可逆的生殖损伤。患者生育能力的丧失涉及生命质量及其他社会问题，该群体结婚率降低，且婚后离异发生率高。同时该群体抑郁症发病率较有生育能力患者明显升高。医生应尽早与患者、儿童患者的父母或监护人就治疗造成不育的可能性、潜在的生育威胁、生育力保护方法的选择等进行沟通。患者生殖功能保护措施的安全性需引起重视，尤其是组织冷冻（包括卵巢、睾丸及精原干细胞）移植后存在潜在恶性肿瘤再植的风险，应对患者进行充分告知。