子宫内膜癌的靶向治疗 [复制链接]

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》年5期-页

作者：冯凤芝1，范辰辰1，林仲秋2

作者单位：1.中国医医院妇产科，北京；2.中医院妇产科，广东广州

电子信箱：fengfzh

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，发生率有逐年上升趋势。由于该病通常早期即表现为阴道异常流血，容易得到及时的诊断，经过全子宫双附件切除＋淋巴结切除的标准治疗后，再加上必要时的术后辅助放疗或化疗，多预后良好。但是，尽管手术、放化疗手段在不断提高，但复发性或晚期子宫内膜癌患者的预后仍较差，治疗上也面临更少的选择，中位生存期仅7～10个月，新的治疗方式亟待发掘。对于标准治疗后出现进展的恶性肿瘤，目前，有希望的治疗方法是靶向治疗，针对已经明确的致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织，从而在发挥抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的*副反应。随着对肿瘤发生机制的深入研究，针对癌细胞生存分子通路治疗靶点的药物陆续得以研制，涉及血管生成、DNA修复和凋亡等诸多方面。针对肿瘤基因通路的分子靶向药物，也可能在子宫内膜癌的治疗中具有用武之地。为此，本文复习近几年的相关文献，对子宫内膜癌分子病理特点、靶向治疗现状及分子靶点等进行综述。

根据发病机制和生物学行为特点，子宫内膜癌可分为雌激素依赖型（Ⅰ型）和非雌激素依赖型（Ⅱ型）。Ⅰ型约占80%，表达雌孕激素受体，为子宫内膜样腺癌，通常预后良好。Ⅱ型占15%～20%，最常见的病理类型为浆液性和透明细胞癌，临床上多呈侵袭性进展，恶性程度高，预后差。从分子角度看，两种类型的子宫内膜癌遗传特征不同：Ⅰ型子宫内膜癌多表现为分子微扰（基因突变、基因扩增或功能异常的蛋白表达），如Ras（0～25%），包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路改变，肿瘤抑制基因磷酸盐和张力蛋白类似物（PTEN）磷酸酶活性丧失（30%～80%），多卫星不稳定性和β-catenin基因突变（20%～50%）；Ⅱ型子宫内膜癌最常见的两种基因变化是人表皮生长因子受体2（HER2，ERBB2）基因扩增（17%～30%）和TP53基因突变（0～90%）。两种类型子宫内膜癌均有PI3K途径改变。

癌症和肿瘤基因图谱（thecancergenomeatlas，TCGA）在很大程度上也加速了我们对子宫内膜癌分子基础及其靶向治疗的理解，它集中分析了子宫内膜样腺癌和浆乳癌，进一步确定了子宫内膜癌亚型的特征，识别出4种不同分子类型的子宫内膜癌：POLE强突变、微卫星不稳定高突变、低拷贝数和高拷贝数。根据这些分子特征，目前，有关子宫内膜癌的分子靶点及治疗药物正在临床研究中。

随着对肿瘤发生机制的深入研究，在子宫内膜癌中有几条公认的重要通路，如PI3K、mTOR、纤维母细胞生长因子受体2（FGFR2）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。针对这些分子通路的靶向药物也许能改善晚期或复发性子宫内膜癌的预后，尽管目前尚未有获得批准的治疗子宫内膜癌的靶向药物，但已经有多种靶向药物正在子宫内膜癌患者中进行临床试验。

2.1雌激素信号通路抑制剂迄今为止，对于子宫内膜癌患者，惟一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物是孕激素治疗，表达雌孕激素受体的肿瘤对孕激素治疗有较好的疗效。鉴于子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，针对雌激素信号通路的治疗有二种类型，芳香化酶抑制剂和雌激素受体拮抗剂。

阿那曲唑是一种有效的非甾体芳香化酶抑制剂，在一项23例复发性子宫内膜癌患者治疗的Ⅱ期试验中发现，客观反应率为9%。来曲唑是另一种芳香化酶抑制剂，在从未接受过化疗的复发性子宫内膜癌患者中，单独应用时的客观反应率为11%，且反应率与激素受体状态无关。在另一项Ⅱ期临床试验中，用来曲唑和mTOR抑制剂依维莫司联合治疗35例晚期复发性子宫内膜癌患者，客观反应率高达37%，临床获益率达40%，是单药依维莫司临床获益率的2倍。由此提示，多途径靶向药物的联合治疗可能更有前景。

氟维司群（Faslodex）是一类新的雌激素受体拮抗剂，在晚期子宫内膜癌患者中进行了一项Ⅱ期临床试验，结果发现，雌激素受体阳性组的客观反应率为16%，阴性组没有反应者，但阴性组仍有18%和阳性组有29%疾病稳定。由此提示，雌激素受体拮抗剂尽管在雌激素受体阴性的子宫内膜癌患者中抗肿瘤效果微乎其微，但在稳定肿瘤生长方面有一定作用。Arzoxifene是第三代选择性雌激素受体调节剂，同第一代他莫昔芬相比，不会刺激子宫内膜增生。有几项Ⅱ期临床试验研究了Arzoxifene对晚期或复发性子宫内膜癌的疗效，结果发现客观反应率为25%～31%，*副反应少。

2.2PI3K/AKT/mTOR信号通路及其抑制剂PI3K/Akt/mTOR信号通路在包括子宫内膜癌在内的多种人类肿瘤的发生中起着重要作用。PTEN通过mTOR通路调节细胞的生长和增殖，在30%～60%的子宫内膜癌患者中存在PTEN缺失，导致细胞功能异常。编码PI3K的p催化亚单位（PIK3CA）基因的功能获得性突变导致PI3K/Akt通路的活化，使mTOR活性增加。据报道，2%～14%的Ⅰ型子宫内膜癌以及约50%的Ⅱ型子宫内膜癌中有PIK3CA基因突变。哺乳动物mTOR是一种调节细胞生长和凋亡的激酶，mTOR抑制剂雷帕霉素及其类似物替西罗莫司（Temsirolimus）、依维莫司（Everolimus）和地磷莫司（Ridaforolimus）在子宫内膜癌中都已经进行过单药Ⅱ期试验。尽管Ⅱ期临床试验结果表明，mTOR抑制剂的客观反应率4%～24%，多数不到10%，但它们能使33%～53%的转移或复发性子宫内膜癌患者的病情趋于稳定，6个月无进展生存率达38%～43%。未来的试验中，事先进行生物标志物分析以挑选合适的患者进行针对性的靶向药物治疗，有望提高客观反应率。

据报道，在具有PTEN或PIK3CA突变的雌激素受体阳性的晚期或复发性内膜样子宫内膜癌患者中，依维莫司联合来曲唑获得了31%的客观反应率。目前正在进行新的AKT、PI3K和双重PI3K-mTOR抑制剂及其联合方案的研究，让我们拭目以待。

然而，由于子宫内膜癌患者多为65岁以上的老年妇女，常有内科合并症，对靶向药物治疗尤其是靶向药物联合治疗的耐受性就成了一个很大的问题。

在一项针对既往化疗后疾病进展的转移或复发性子宫内膜癌患者的Ⅱ期试验中，总计招募了例患者，随机分入接受地磷莫司口服治疗组（每周连用5d，每天40mg，休息2d）和接受激素（每天甲羟孕酮mg或甲地孕酮mg口服）或补救化疗（根据既往化疗情况选择个体化方案）治疗的对照组。结果发现，尽管地磷莫司治疗组中6个月无进展生存率为38%，明显高于对照组中的15%；但由于*副反应需要停止治疗的患者中，地磷莫司治疗组有33%，明显多于对照组的6%，最常见的3级*性反应是高血糖、贫血和腹泻。

2.3抗血管生成药物任何组织的生长和维持都有赖于新生血管的生成。短距离的营养物质扩散对于维持细胞功能是足够的，但一旦肿瘤直径超过1mm，它就无法通过单纯弥散从周围组织中获得足够的营养物质和氧，必须依赖新生血管提供继续生长所需的能量。促血管生成因子［如VEGF、纤维生素因子（FGF）、PDGF］表达上调和抗血管生成因子表达下调是肿瘤发生、发展和转移的重要因素。肿瘤细胞在低氧及相关基因改变刺激下，能产生促血管生成因子，VEGF和其他生长因子常过度表达。研究发现，VEGF过表达与包括子宫内膜癌在内的大部分妇科恶性肿瘤的预后不良有关，子宫内膜癌中VEGF表达水平越高，预后越差。抑制血管生成路径的药物如贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂等在子宫内膜癌中的作用目前正处于研究阶段。

抑制血管生成路径的药物如贝伐单抗和阿柏西普，在子宫内膜癌中单独应用时，客观反应率为12%～15%。在一项研究中，贝伐单抗和mTOR抑制剂替西罗莫司联合应用，反应率为24%，但是却引起了8%的肠瘘和肠穿孔。在另一个Ⅱ期临床试验中，将贝伐单抗引入紫杉醇和卡铂的方案中，用于有可测量病灶的晚期或复发性子宫内膜癌，结果发现，客观反应率为73%，中位无进展生存时间为18个月，从而提示，紫杉醇和卡铂方案联合贝伐单抗可能是治疗晚期或复发性子宫内膜癌的一个最好选择。

应用多靶向VEGF/FGFR/PDGFR酪氨酸激酶抑制剂（布立尼布、舒尼替尼、多韦替尼、尼达尼布、乐伐替尼）的有效性令人鼓舞，反应率为14%～19%。但是不良反应依然较重。鉴于最近发现在10%～20%的浆液性子宫内膜癌或癌肉瘤中有FGFR1或FGFR3扩增以及在内膜样腺癌中有FGFR2突变，目前正在进行FGFR抑制剂的临床试验。

抗血管生成治疗面临着很多制约其潜在应用的阻碍。此类药物的临床受益情况较为保守，且费用昂贵，大大制约了其在经济欠发达国家的使用；其副反应还包括高血压、栓塞、肠穿孔等。并且血管生成在恶性肿瘤发展中的作用显然比最初设想的更为复杂，其与肿瘤、血管、肿瘤微环境间的相互关系依然不详。

2.4聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂的作用依赖于肿瘤细胞是否具有同源重组途径缺陷（例如：BRCA突变细胞），具有上述缺陷的细胞对PARP抑制剂敏感，会被靶向杀死，而正常细胞不受影响。即使子宫内膜癌中发现BRCA突变，也多是散发病例，并不能依此考虑使用PARP抑制剂。但据报道，PARP抑制剂在同源重组缺陷的BRCA野生型高级别浆液性卵巢癌中有客观反应，而三阴乳腺癌、高级别浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌之间有大量的基因组同源性，由此提示，基因组上不稳定的高拷贝数子宫内膜癌也可能有同源重组缺陷，预示PARP抑制剂敏感。在微卫星不稳定的肿瘤模型中以及在PTEN缺失的子宫内膜癌细胞系中，PARP抑制剂可产生致死作用。

另外，鉴于子宫内膜癌中PTEN突变率高，它具有双链断裂的修复功能，据此引起了在子宫内膜癌中试用PARP抑制剂奥拉帕尼的研究。曾有报道，1例转移性和复发性子宫内膜癌患者在接受奥拉帕尼治疗后，脑部转移明显减少且肿瘤相关症状明显改善，该例患者的肿瘤组织并没有BRCA突变但存在PTEN缺失，由此提示，在考虑是否进行奥拉帕尼治疗时应该参考PTEN状态。目前，在复发性子宫内膜癌的患者中正在进行PARP抑制剂BMN的Ⅱ期临床试验。

2.5表皮生长因子（EGFR）和HER2抑制剂EGFR是酪氨酸激酶受体家族中的一员，在子宫内膜癌中过表达，在肿瘤生长和转移中起重要作用。迄今为止，针对这一路径的靶向药物治疗疗效不尽人意。EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在持续性或复发性子宫内膜癌中单独应用时，客观反应率低，为5%～12.5%，但患者耐受性良好，需要与其他化疗药物联合应用。

曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够靶向作用于HER2/neu（erbB2）受体，由于12%～15%的浆液性子宫内膜癌中有HER2扩增，故有数个研究评价HER2/neu靶向治疗恶性度较高的子宫内膜癌亚型的疗效。但是，在子宫内膜癌中的临床试验表明，当这些药物单独应用时，几乎没有效果，有效率0～12%。在一项临床研究中，对HER2过表达或HER2扩增的2例子宫浆液性腺癌和1例高级别子宫内膜样腺癌应用曲妥珠和紫杉醇治疗。结果显示，在治疗的3个月和7个月之间，3个病例均呈疾病进展。该研究表明，HER2阳性的子宫内膜癌对曲妥珠单抗反应差，HER2阳性预测子宫内膜癌对使用曲妥珠单抗和紫杉醇联合治疗反应的准确性低。提示仍需进一步研究证实曲妥珠单抗的疗效。目前，在HER2阳性的浆液性子宫内膜癌中正在进行紫杉醇和卡铂联合化疗伴或不伴曲妥珠单抗（trastuzumab）的随机研究。

2.6程序细胞死亡1（PD1）/PD1配体（PDL1）抑制剂恢复宿主抗肿瘤免疫也可能是治疗子宫内膜癌的一种新策略。免疫检查点调节剂如PD1促进逃逸肿瘤免疫监测，80%的子宫内膜癌表达高水平的PD1或者它的配体PDL1。另外，高突变负荷与PD1表达增加有关，并且有资料提示POLE突变或微卫星不稳定的子宫内膜癌可能很适合进行针对PD1的免疫治疗。目前，正在挑选微卫星不稳定子宫内膜癌患者，准备进行PD1/PDL1抑制剂的Ⅰ期临床试验。

总之，靶向药物在子宫内膜癌治疗中的作用仍待探索。与标准化疗相比，靶向治疗的客观反应率较低，这可能与肿瘤基因通路多样性有关。因此，单纯抑制某个分子可能并不够，针对性地进行临床或肿瘤标志物检测挑选合适的患者，结合使用多种分子靶向药物或靶向治疗+化疗±激素治疗或许能够克服耐药。然而，从大量的临床试验中发现，尽管靶向治疗客观反应率不高，但可延长无进展生存期和总生存时间，故靶向治疗在肿瘤维持治疗中的作用值得期待。（参考文献略）