本期主题
第一节食管癌
第二节胃癌
第三节结直肠癌
第四节胃肠道间质瘤
第五节肝癌
第六节胰腺癌
第七节胆囊和胆管系统肿瘤
第四节
胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）不同于起源于上皮的“胃癌”或“肠癌”，也不同于来源于平滑肌的肿瘤，ＧＩＳＴ是一类由不成熟梭形或上皮样细胞组成，以CD蛋白(c-kit蛋白)表达阳性为特征的的间叶源性肿瘤，在临床表现上可从良性至恶性变化。由于ＧＩＳＴ是潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤，其诊断手段、病理免疫组化、基因检测和靶向治疗较其他消化道肿瘤更趋复杂化和专业化。有必要以问题为导向，学习掌握GIST诊治要点，在多学科诊疗模式(MDT)中发挥专业综合优势。
问题
一、临床发现与评估
1.1胃肠间质瘤有特殊的临床表现吗？
1.2白光内镜诊断胃肠间质瘤的价值何在？有无特异性？
1.3超声内镜诊断胃或结肠间质瘤的价值如何？
1.4胃肠间质瘤需要与那些黏膜下肿物鉴别？
1.5胃肠间质瘤的CT表现有哪些？如何判定胃肠间质瘤的危险度？
二、病理组织学诊断
2.1GIST的免疫组化指标和分子检测指标各有哪些？如何进行诊断分析？
2.2原发GIST完全切除后，如何评估术后复发风险？
三、手术治疗
3.1哪些患者需要手术治疗？
3.2内镜下GIST切除的可行性？
3.3腹腔镜GIST手术的可行性？
3.4复发转移GIST的手术处理策略？
四、分子靶向治疗
4.1GIST术前分子靶向治疗意义和适应症是什么？
4.2GIST术后辅助治疗的适应症是什么？如何确定伊马替尼辅助治疗的剂量和时限？
4.3如何制定转移复发/不可切除GIST的分子靶向治疗方案？
4.4伊马替尼标准剂量失败后如何处理？
4.5如何根据分子检测预测GIST的分子靶向药物疗效？
4.6何谓分子靶向药物的原发耐药与继发耐药？。
4.7如何判定分子靶向药物疗效？
五、预后与随访
5.1GIST手术后病人的随访方案是什么？
5.2GIST转移复发/不可切除或术前治疗患者，如何随访监测？
01
临床发现与评估
（一）临床表现
1.1胃肠间质瘤有特殊的临床表现吗？
GIST良性或早期者无症状，其主要症状依赖于肿瘤的大小和位置。胃肠道出血是最常见症状，可为隐性失血性贫血或显性呕血黑便。食道贲门部GIST的首发症状是吞咽不适和（或）吞咽困难；小肠GISTs可出现腹块或肠梗阻。部分病人因溃疡穿孔，出现腹痛和腹水征象就诊，增加腹腔种植和局部复发的风险。恶性GIST可有体重减轻、发热等全身表现。极少数胃肠道间质瘤可出现副肿瘤综合症，引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。然而，GIST这些显性临床表现也无特异性，其诊断主要依赖内镜和影像学的发现。
（二）内镜发现与鉴别诊断
1.2白光内镜诊断胃肠间质瘤的价值何在？有无特异性？
绝大多数胃肠间质瘤无症状，一般是在胃或结肠镜检查中偶尔被发现，白光内镜是发现胃肠间质瘤一线检查方法。
与其他消化道粘膜下肿物（SMT）类似，普通内镜检查发现的GIST表现为球形或半球形隆起，表面光滑，部分较大者瘤体顶端出现充血糜烂或溃疡，以胃内最多见，其次是小肠，食管、结直肠也可见。普通内镜检查无法判断胃肠黏膜下隆起病变的性质和来源，也无法与腔外压迫性病变进行鉴别。
1.3超声内镜诊断胃或结肠间质瘤的价值如何？
超声内镜（EUS）是目前评估消化道SMT最准确的影像学检查方法。EUS对SMT的观察包括：病变起源层次、回声强度、回声类型三大方面。EUS下GIST通常起源于固有肌层，少部分起源于黏膜肌层。
GIST恶性倾向与肿瘤大小、密度、轮廓等有关。如EUS显示肿瘤较大（≥5cm），边界不规则、内部回声均匀或不均匀（肿瘤内部可能有高回声光团、无回声坏死区或其他改变）、囊性变等，为GIST高风险特征，考虑恶变可能，应尽快切除。而小的肿瘤通常呈均一的低回声结构，边界清晰，如果间质瘤直径＜2cm，又称“小GIST”，特别是胃的小GIST，在临床上大多呈良性或惰性表现，少数具有一定的恶性潜能。如果小GST有上述EUS高风险特征，需要实施完整的外科切除；如果没有EUS高风险特征，对于适宜部位的小GIST可以采用腹腔镜手术，单纯内镜下切除仍需谨慎。
GIST确诊依赖于超声内镜下穿刺活检获得病理后予以免疫组化协助完成，诸如C-kit（+），DOG1（+），CD34（+）等。超声内镜下细针穿刺活检(EUS-FNA)，造成腔内种植的概率甚小，应作为首选活检方式，但由于其获得组织较少，诊断难度常较大；空芯针穿刺活检（CNB）诊断准确性高，但由于存在肿瘤破裂腹腔种植的风险，常应用于转移病灶。
1.4胃肠间质瘤需要与那些黏膜下肿物鉴别？
小间质瘤是消化道黏膜下肿瘤的一种，术前与消化道其他粘膜下肿物（SMT）鉴别诊断有一定的困难。消化道其他SMT的内镜征象如下：
(1)平滑肌瘤:起源于消化道粘膜肌层或固肌层，多见于食管。内镜下可表现为长梭形或半球形隆起，EUS表现为均匀、与周围固有肌层回声相等的低回声或中低回声团块，边界清晰。胃平滑肌瘤内镜下表现与小GIST类似，鉴别较为困难。
(2)神经内分泌肿瘤:起源于胃肠道嗜铬细胞，常在直肠、胃或十二指肠内镜检查时偶然发现。内镜下常表现为半球状或丘状广基隆起，呈淡*色或灰白色，界限清楚，活检钳触之质地偏硬，表面粘膜光滑并可见毛细血管。EUS多表现为深及粘膜肌层或粘膜下层，呈低回声或中低回声，内部回声均匀，边界清楚。
(3)脂肪瘤:多见于胃窦部及结肠，大多数位于粘膜下层，典型的内镜表现为丘状隆起，边界清晰、光滑，通常有微*色外观，活检钳触之质软、有压痕。EUS表现为起源于粘膜下的均匀、边界清晰高回声的病灶，多数情况可见病灶后方声影衰减。
(4)异位胰腺:异位胰腺常见于胃窦大弯侧间。内镜下典型表现为表面光滑的粘膜下隆起，中央可有脐样凹陷。EUS下表现多样，但通常表现为不均匀偏低回声团块，大多位于粘膜下层，部分位于固有肌层或粘膜肌层。与胃小GIST鉴别较为困难。
(5)施万细胞瘤:起源于施万细胞，既往也称神经鞘瘤，胃多见，结直肠次之。内镜下表现与GIST或平滑肌瘤相似。EUS下可表现为低回声病变，起源于粘膜下层或固有肌层。
(6)其他:早期或表现不典型的消化道淋巴瘤需与小GIST进行鉴别;一些罕见粘膜下肿瘤，包括重复囊肿、血管球瘤、转移癌等也需鉴别诊断。
从上可见，胃肠道间质瘤与其他消化道黏膜下隆起鉴别较为困难，其原因在于EUS仅能显示肿物的某一个截面，该截面显示出的肿物起源层次可能与其他截面不符合；其次，由于分辨率的限制以及各种伪像的干扰，使得EUS成像不稳定；再次，操作者主观判断以及不正确的操作都可能导致误诊。因此，应与其他影像学检查相结合，才能正确评估肿瘤与周围血管、脏器的毗邻关系。
(三)CT发现与评估
1.5胃肠间质瘤的CT表现有哪些？如何判定胃肠间质瘤的危险度？
CT对胃肠病变具有较高的组织对比，可清晰显示肠管管腔、管壁及周围结构，是GIST最常见和最有价值的检查手段之一。依据瘤体与胃、肠壁的关系分为四种类型，即黏膜下型、肌壁间型、浆膜下型和胃肠道外型。
GIST的CT表现具有一定特征性。由于肿瘤血供丰富，渐进性强化(均匀或不均匀)是胃肠间质瘤的主要强化方式。体积较小病灶（﹤5cm）多呈圆形、类圆形肿块，边界清晰，向腔外生长；如果密度均匀且形态较规则，则危险程度较低。体积较大病灶（直径≥5CM）形态多不规则，边界不清，周围脂肪间隙模糊，少数可侵犯邻近器官。GIST病灶较小时实质密度较均匀，随着肿瘤进一步增大，肿瘤中心多有不同程度坏死、囊变，当肿瘤表面溃疡破溃与胃肠相通时，肿块内可见积气及气液平面，形成“假肠腔”征，此类CT表现多为恶性GIST。与胃肠道其他恶性肿瘤不同，GIST不易引起肠梗阻征象，也不易引起淋巴结转移。恶性GIST以血行转移为主，并有一定的种植转移概率。
根据肿瘤大小、密度、轮廓及静脉期强化程度，可以判断间质瘤危险度,有利于制定合理的手术方案，并作为GIST靶向药物治疗疗效的Choi评价标准（见后）。
根据上述内镜和影像学评估，美国NCCN制定了以下初始诊断性评估结果的多学科处理程序
图1.基于初始诊断性评估结果的多学科处理程序
02
病理组织学诊断
2.1GIST的免疫组化指标和分子检测指标各有哪些？如何进行诊断分析？
（1）组织学诊断与免疫组化分析：胃肠间质瘤基本组织学细胞是梭形细胞和上皮样细胞，与平滑肌（肉）瘤和神经纤维鞘瘤组织学形态类似。但起源于卡哈尔的间质瘤细胞特征性表达CD和（或）CD34，DOG1也是一种细胞在GIST中特异表达的一种细胞膜表面蛋白，Ki67则是与增殖细胞相关的核抗原，是反映细胞分裂和增值活性的标记物。上述免疫组化分析有利于诊断和评估GIST危险度。（图2，表1）。
（2）分子检测:由于细胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶c-kit和血小板源性生长因子受体PDGFRA功能活化突变是GIST发生发展的关键，因而c-kit和PDGFRA突变分析十分重要，特别有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。检测流程如图2所示。
图2.胃肠道间质瘤病理组织学诊断程序
2.2原发GIST完全切除后，如何评估术后复发风险？
GIST的生物学行为分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型。在术后病理学检查中，对于原发部位局限性GIST切除术后危险度的评估,应该包括原发肿瘤的部位、肿瘤的大小、核分裂像以及是否发生破裂等，我国专家共识推荐NIH改良版的原发完全切除GIST的危险度评估，作为术后辅助治疗的主要依据。
表1.原发性GIST切除术后危险度分级（NIH改良版）
03
手术治疗
3.1哪些患者需要手术治疗？
(1)对于局限性GIST和潜在可切除GIST，手术切除是首选治疗方法。
①手术目标是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R1切除，术后切缘阳性，预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器的损伤，可以考虑二次手术。否则应进行分子靶向药物治疗，不主张再次补充手术。
②GIST很少发生淋巴结转移，一般情况下不必行常规清扫，但在存在病理性肿大的淋巴结的情况下，需考虑SDH缺陷型GIST的可能，应切除病变淋巴结。
(2)不能切除的局限性GIST，或接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再酌情手术或继续药物治疗。（图2）
(3)不可切除GIST经术前伊马替尼治疗后明显缓解的病灶，如达到可切除标准，应尽快切除。
(4)急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤组织者组织自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。
图2.可切除GIST但存在显著的并发症风险的处理对策（翻译NCCN指南）
3.2内镜下GIST切除的可行性？
多数GIST起源于固有肌层，生长方式多样，瘤体与周围肌层组织界限不清晰，内镜下不易根治性切除，且存在瘤体破损后肿瘤细胞进入腹腔播散的风险。因此，我国专家共识目前不推荐在GIST中常规开展内镜治疗，只是比较谨慎地提及，在选择内镜切除时应该严格掌握适应证且须规范操作。
3.3腹腔镜GIST手术的可行性？
近年来，腹腔镜手术治疗GIST应用越来越广泛。由于腹腔镜手术具有更少出血、更低并发症及更短术后住院日的优势。因此，NCCN指南推荐某些特殊部位GIST可选择腹腔镜切除，但必须遵循GIST外科手术切除原则。版CSCO专家共识认为：对于适宜部位、合适大小的GIST，在有经验的单位可行腹腔镜手术；直径5cm、位于恰当部位如胃大弯、胃体前壁、胃底的GIST，则可以考虑微创手术；小肠GIST，微创手术的意义在于暴露及定位肿瘤；上段直肠的2cm的GIST，可考虑微创手术。若肿瘤较大，需要腹部较大切口才能把肿瘤取出者，不建议行微创手术治疗。
3.4复发转移GIST的手术处理策略？
近年来，靶向治疗是晚期GIST主要治疗手段。对复发转移性GIST患者，手术加术后伊马替尼治疗的无复发生存时间较单纯伊马替尼治疗显著延长，提示靶向治疗联合手术的疗效优于单纯靶向治疗者。因此，对于复发或转移性GIST，分为以下几种情况区别对待
(1)未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并联合药物治疗；(2)分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，考虑手术切除全部病灶；(3)局限性进展的复发转移性GIST,鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除;术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术；(4)在分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗；(5)姑息减瘤手术只限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。
04
分子靶向治疗
胃肠道间质瘤对常规的放疗和化疗不敏感。近代研究发现，GIST主要由突变的c-kit或PDGFRα基因驱动。KIT受体是原癌基因c-kit的产物，具有内源性酪氨酸激酶活性，介导细胞增殖，KIT靶点的发现使得胃肠道间质瘤进入新治疗模式。伊马替尼（格列卫）和舒尼替尼（索坦）均为酪氨酸激酶小分子抑制剂，分别被SFDA批准为进展期GISTs治疗的第一线及第二线靶向治疗药物。FDA批准瑞戈非尼作为三线治疗药物，用于治疗伊马替尼和舒尼替尼治疗均进展的患者。对于伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗均无效患者，其他可用的后线治疗药物还包括索拉非尼、达沙替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和依维莫司联合酪氨酸激酶抑制剂等。我国专家共识意见推荐的GISTs分子靶向治疗要点如下：
4.1GIST术前分子靶向治疗意义和适应症是什么？
(1)主要意义在于：减小肿瘤体积，降低临床分期；缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，增加根治性切除机会；对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能；对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。
(2)适应症：
①术前估计难以达到R0切除；
②肿瘤体积巨大（＞10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；
③特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；虽然肿瘤可以切除，但是估计手术风险较大，术后复发率和死亡率均较高者；
④估计需要实施多脏器联合切除手术者；复发转移的患者，切除困难者，也可先行药物治疗，待肿瘤缩小后实施减瘤手术。
4.2GIST术后分子靶向辅助治疗的适应症是什么？如何确定伊马替尼辅助治疗的剂量和时限？
1.适应证
(1)危险度分级：依据NIH版（中国共识改良版）危险度评估，具有中高危复发风险的患者是辅助治疗的最主要适应人群。
(2)基因分型：PDGFRA外显子18DV突变GIST对伊马替尼原发耐药，辅助治疗未能获益，不推荐给予伊马替尼辅助治疗。
(3)c-kit外显子9突变、野生型GIST能否从辅助治疗中获益存在争议，暂不能作为评估辅助治疗适应证的依据。
2.辅助治疗剂量和时限
（1）治疗剂量：不论何种基因类型，推荐伊马替尼辅助治疗的剂量一般均为mg/d。
（2）治疗时限：
①中度复发风险：非胃（主要为小肠、结直肠）来源的中危GIST危险度高于胃来源的中危GIST，复发风险相对偏高，建议对非胃来源的GIST，伊马替尼辅助治疗3年；胃来源的GIST，伊马替尼辅助治疗1年。
②高度复发风险：高度复发风险GIST，辅助治疗时间至少3年；发生肿瘤破裂患者，可以考虑延长辅助治疗时间。
4.3如何制定转移复发/不可切除GIST的分子靶向治疗方案？
(1)伊马替尼是复发转移/不可切除GIST的一线治疗药物，标准剂量为mg/d。
(2)对于体力评分较好可耐受高强度治疗的c-kit外显子9突变患者，也可直接给予伊马替尼mg/d。如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的*性。（图3）
(3)伊马替尼的常见不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等；大多数不良反应为轻至中度，对症支持治疗即可改善或恢复正常。
图3，转移复发/不可切除GIST的评估与处理程序
4.4伊马替尼标准剂量失败后如何处理？
如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，首先应确认患者是否严格遵从了医嘱，即在正确的剂量下坚持服药；在除外患者依从性因素后，表现为在伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解（局限进展），或对于标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者。可按图4实施处理策略
图4.GIST进展期处理策略
4.5如何根据分子检测预测GIST分子靶向药物的疗效？
c-kit/PDGFRA基因突变类型可以预测分子靶向药物的疗效。
(1)一线治疗中，c-kit外显子11突变者接受伊马替尼治疗疗效最佳；
(2)二线治疗中，原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者接受舒尼替尼治疗的生存获益优于c-kit外显子11突变患者，继发性c-kit外显子13、14突变患者接受舒尼替尼治疗疗效优于继发性c-kit外显子17、18突变患者；
(3)三线治疗中，继发性c-kit外显子17突变患者接受瑞戈非尼治疗，有可能取得较好的疗效；
(4)PDGFRADV和DV突变可能对伊马替尼、舒尼替尼与瑞戈非尼治疗原发性耐药。
4.6何谓分子靶向药物的原发耐药与继发耐药？
原发耐药的定义为接受伊马替尼一线治疗6个月内发生肿瘤进展；继发耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展。
明确原发与继发耐药性质有助于评估GIST生物学行为与耐药机制，对合理制订后续治疗策略具有重要意义。
4.7如何判定分子靶向药物疗效？
①CT扫描：主要采用改良的Choi疗效评估标准（表2）。其中，CT扫描范围应包括整个腹、盆腔区域；层厚≤5mm；轴位图像测量肿瘤最大径线；增强静脉期，于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法获得肿瘤整体CT值（Hu）；有条件的，应报告病灶的平均CT值。
表2.GIST靶向药物治疗疗效Choi评价标准
②PET-CT扫描：是目前诊断GIST和评估分子靶向药物疗效最敏感的方法，但检查器械尚不够普及，价格较昂贵，可用于靶向药物疗效的早期判断，但不推荐用于术后的常规随访。
③MRI的应用：磁共振扩散加权成像可能成为PET-CT之外另一项可以提供功能定量指标的影像学方法，但其确切的临床意义有待于进一步研究。
05
预后与随访
如表1所示，肿瘤的部位、大小、原发部位等均是影响GIST预后的重要因素。原发性GIST患者在无转移的情况下，通过彻底的手术切除，部分患者可能得到根治，但仍有部分患者术后会出现复发转移，生存率临床明显降低。因而，需要根据肿瘤是否切除或转移复发制定随访方案。
5.1GIST手术后病人的随访方案是什么？
GIST手术后常见的转移部位是腹膜和肝脏，故我国专家共识推荐进行腹、盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目。但当CT扫描不能确定结果时，往往需行PET-CT扫描。
(1)中、高危患者，应每3个月进行CT或MRI检查，持续3年，然后每6个月1次，直至5年；5年后每年随访1次。
(2)低危患者，应每6个月进行CT或MRI检查，持续5年；
(3)由于肺部和骨骼转移发生率相对较低，建议至少每年进行1次胸部X线检查，在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描。。
5.2GIST转移复发/不可切除或术前治疗患者，如何随访监测？
1.治疗前必须行增强CT或MRI作为基线和疗效评估的依据；
2.开始治疗后，至少应每3个月随访1次，复查增强CT或MRI；如果涉及治疗决策，可以适当增加随访次数；
3.治疗初期（前3个月）的密切监测非常重要，必要时可行PET-CT扫描确认肿瘤对治疗的反应；
4.必要时，应监测血药浓度，指导临床治疗。
综上，胃肠道间质瘤发病机制、影像学和病理学诊断、基因突变状态、靶向治疗的实施与管理较为专业化。因而，所有患者应由一个精于GIST专业知识和时间的多学科团队，按照以下程序进行综合评估和管理。
图5.胃肠道间质瘤的多学科会诊处理程序(引自：Sanchez-HidalgoJMetal.MultidisciplinarymanagementofGISTs）
主要参考文献
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胃肠间质瘤专业委员会中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会..小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识(年版)。临床肿瘤血杂志，；4：-
4.医院学会消化道肿瘤专业委员会中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会.胃肠间质瘤多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识.中国实用外科杂志;37(1):39-41
5.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:softtissuesar
