干货WHO胸腺肿瘤的分类全息 [复制链接]

第四版胸腺肿瘤分类的中加强了多学科合作，来自影像学、胸外科、和肿瘤内科的医师也加入了第四版的编辑工作，此版中还纳入了最先进的CT、PET/CT（图1）和细胞学（图2）检查。

图1.PET-CT显示的是一名71岁女性患有B3型胸腺瘤A.轴位图像显示左主支气管水平前纵膈有一肿物（M）和右下气管旁淋巴结肿大，浸润心包上隐窝（箭头）B.轴位融合图像在同一水平证实原发肿瘤和转移有FDG浓聚

图2.WHOB2型胸腺瘤的细胞学表现（细针吸抽）。大肿瘤细胞具有长的或圆的细胞核，核仁与小淋巴细胞很相似。

胸腺瘤1.概念的变化第四版的一个新特征是胸腺瘤的某些HE染色的组织学改变是诊断的必备条件，其它的则根据对诊断的重要性作为可选条件。这种变化是希望减少概念上的模糊，有助于改善诊断的可重复性。另一个概念的变化是30%的胸腺瘤不只具有一种组织学改变，不再使用名词「复合胸腺上皮肿瘤」，而是要在诊断中列出所有组织学改变，以最突出的组织学改变作为开始，比例较低的组织学成分依次列出。但这一原则不适用于AB型胸腺瘤和含有癌成分的肿瘤。第三个概念变化是在组织学特征比较模糊的胸腺瘤诊断标准中加入免疫组化特征性变化，如A型和AB型胸腺瘤的区别在于不成熟TdT+T细胞是缺乏还是大量存在；AB型和B1型胸腺瘤的区别在于细胞角蛋白网络是粗大还是纤细。在难以分类的胸腺瘤和胸腺癌中常规推荐的免疫组化标志见表1。

表1.对鉴别胸腺瘤和胸腺癌有帮助的常规免疫组化标志

标志

表达靶位

细胞角蛋白

正常胸腺、胸腺瘤、胸腺癌、神经内分泌肿瘤、部分生殖细胞肿瘤、少见的肉瘤和树突细胞肿瘤的上皮细胞；纵膈肿瘤

细胞角蛋白19

正常胸腺、胸腺瘤和胸腺癌上皮细胞

细胞角蛋白20

正常胸腺和胸腺瘤中阴性；罕见的胸腺腺癌、畸胎瘤或转移性肿瘤中阳性

P63

正常或肿瘤性胸腺上皮细胞、鳞状上皮细胞（畸胎瘤、转移癌）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤的核内表达

P40

正常或肿瘤性胸腺上皮细胞、鳞状上皮细胞（畸胎瘤、转移癌）的核内表达

TdT

正常胸腺的不成熟T细胞；大于90%的胸腺瘤和T淋母细胞性淋巴瘤的肿瘤性T细胞中表达

CD5

胸腺不成熟和成熟T细胞和90%的胸腺瘤；部分T淋母细胞性淋巴瘤的肿瘤性T细胞；70%胸腺癌上皮细胞

CD20

正常和肿瘤性B细胞；50%的A型和AB型胸腺瘤的上皮细胞

CD

80%胸腺癌的上皮细胞；大多数精原细胞瘤的肿瘤性细胞

最后一个概念变化是大部分胸腺瘤亚类在临床上都具有侵袭性，所以无论分期如何都不应再称之为良性肿瘤。根据ICD-O码，诊断中有a/3后缀者表示为恶性。但也有例外，如微结节胸腺瘤和镜下胸腺瘤，因为目前尚无导致死亡的记录。

2.关键新发现遗传学、表观遗传学和转录组学的进步，使得我们对胸腺瘤和胸腺癌的不同分子基础有了更多的了解。胸腺癌存在表观遗传学基因突变、甲基化和表达抗凋亡基因，后者可以将其与胸腺瘤进行区分。

另一方面大部分胸腺瘤亚型和胸腺癌具有高度反复再现的GTF2I癌基因点突变，它反应了独特的胸腺上皮肿瘤生物学，支持WHO胸腺肿瘤的亚分类。但目前尚无预测治疗的标志。3.胸腺瘤亚类的变化（1）不典型A型胸腺瘤第四版中新加入了「不典型A型胸腺瘤变体」，这一新名词描述了一种稀少的A型胸腺瘤，其特征是细胞高度增生、有丝分裂和坏死增加（图3），坏死与肿瘤进展期分期明显相关。罕见的AB型胸腺瘤特征与之相似，这种变体的重要性需要进一步研究。

图3传统的A型胸腺瘤和非典型A型胸腺瘤变体。

图4免疫组化：对难以分类的A型和AB型胸腺瘤诊断有帮助。

图5显示A型到B3型胸腺瘤中免疫组化染色角蛋白的表达。

（2）其它胸腺瘤没有太大的变化。在化生性胸腺瘤中多形细胞中p63或p40染色对诊断有帮助。

胸腺癌（包括复合胸腺癌）1.概念的变化

胸腺腺癌根据其HE组织学改变进行分类标记，不再使用乳头状和非乳头状腺癌。名词「复合胸腺上皮肿瘤」在第四版中也不再使用，名词「复合胸腺癌」描述了由不同的胸腺癌构成的肿瘤或是胸腺癌与任何类型的胸腺瘤/类癌混合的肿瘤。与肺相似，当胸腺上皮肿瘤具有较少的癌成分或是大细胞神经内分泌癌成分时不计入复合胸腺癌，而是计入神经内分泌癌。复合胸腺癌的病理报告必需从癌的成分开始，不计其比例多少，然后是胸腺瘤成分；当有二个或以上的癌成分时，主要的成分要先报告。2.胸腺癌亚类的变化（1）胸腺鳞状细胞癌（TSQCC）FoxN1和CD是TSQCC的新标志，对CD5和CD是一种补充，在大多数TSQCC上表达，不表达于肺鳞状细胞癌，10-20%的纵膈鳞状细胞癌不表达这些标志，对区分肿瘤是胸腺来源还是肺来源很重要。在胸腺癌众多的新分子标志中，具有预测作用的标志仍需进一步鉴定。（2）胸腺基底细胞样癌肺癌如果具有基底细胞样特征，如突出的栅栏样细胞排列，称作「基底细胞样鳞状细胞癌」，是具有不同遗传学特征的鳞状细胞癌的一种高级别变体。胸腺中具有基底细胞样特征癌症的组织学变化很大（包括增殖活性、常见的大体生长模式），侵袭性变化也很大。遗传学数据不多，但与肺基底细胞样鳞状细胞癌没有交叠，所以第四版中名词「胸腺基底细胞样癌」没有变化。（3）粘液表皮样癌（MEC）MAML2基因易位几乎是所有低级别MECs和许多高级别涎腺MECs和支气管肺癌的特征，最近发现这种易位在胸腺MECs中也存在，可用作鉴别腺鳞癌和腺癌。（4）肉瘤样癌镜下肉瘤样癌已重新定义，需与如下肿瘤区分：纺锤形细胞癌（A型胸腺瘤的恶性转化）、胸腺癌的肉瘤样转化和真正的具有异质性的癌肉瘤。（5）腺癌胸腺乳头状腺癌通常与A型和AB型胸腺瘤同时存在，属低级别癌范畴，高级别腺癌（通常为局灶性）乳头状生长计入「腺癌，非特指型」。第三版中称作「腺样囊性癌（ACC）」的胸腺癌在第四版中称作「具有腺样囊性癌特征的胸腺癌」，缺乏真正ACC的免疫组化特征，其中粘液性癌和粘液性腺癌，非特指型有肠分化特征，尚不了解其临床意义何在。这些病例需排除原发结直肠癌转移。（6）NUT癌具有高度侵袭性，首先在儿童和青少年胸腔肿瘤中发现，具有独特的t(15;19)易位，产生BRD4-NUT融合基因，在第三版中称其为「具有t(15;19)易位的癌」。现在已知这种肿瘤可以发生在任何年龄段，胸腔外发生率在~40%，NUT易位变体发生率在~30%，这些肿瘤都称作NUT癌，与解剖位置无关。免疫组化鉴定NUT过度表达是可行的且高度敏感，应当考虑用于鉴定未分化癌，特别是存在局部鳞状分化时。（7）未分化癌此类肿瘤具有上皮分化，但诊断上只能是排除性诊断。分化极差的鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、肉瘤样癌、NUT癌、小细胞和大细胞神经内分泌癌、胸腺腺癌、生殖细胞肿瘤、肺癌延伸或转移至胸腺，上述肿瘤都要进行鉴别。上述的免疫组化标志如CK5/6、p63和CD5都不表达，但可能表达CD和PAX8。3.修订后胸腺瘤和胸腺癌诊断的临床相关性评估纵膈肿物的第一步是建立鉴别诊断，如胸腺上皮肿瘤、淋巴瘤和其它肿瘤的转移。鉴别主要依赖临床表现如神经检查、肿瘤标志物和图像特点，如果是胸腺上皮损害则要与胸腺过度增生或是未退化的胸腺导致的恶性改变相鉴别，并评估肿瘤是否可切除，因为是否可切除是最重要的预后指标。术后精确的组织病理学亚类对治疗决定非常重要，II期完全切除的侵袭性非常强的胸腺瘤可以考虑术后放疗，如B2和B3亚类。化放疗是胸腺癌治疗的主要手段，围手术期进行。进展期难治胸腺癌，可以发生KIT突变，但其潜在作用需进一步研究。采用多激酶抑制剂靶向血管生成是可能的治疗手段之一，这种治疗无需考虑KIT突变状态。组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他、胰岛素样生长因子受体抗体cixutumumab、生长激素抑制素类似物在胸腺瘤的治疗中也都非常有效。传统化疗对NUT癌无效，新的靶向药物是发挥治疗作用的主要手段。胸腺神经内分泌肿瘤

1.概念变化新版神经内分泌上皮肿瘤（NETs）不包括副神经节瘤和神经源性肿瘤；胸腺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、典型和非典型类癌、小细胞癌命名与诊断标准和第三版一致；类癌和大细胞神经内分泌癌中神经内分泌分化定义为50%肿瘤细胞强烈弥漫性表达≥1种神经内分泌标志（嗜铬素A、突触素、CD56和NSE）。小细胞癌仍是组织学诊断，神经内分泌标志不是诊断必备条件。2.关键新发现一个主要进展是在CGH水平明确了胸腺神经内分泌肿瘤的遗传学变化，从典型类癌到非典型类癌再到LCNECs和小细胞癌的遗传学改变支持WHO的分类。胸腺类癌和肺类癌的遗传学改变明显不同，而胸腺和肺的高级别神经内分泌肿瘤则难以区分。不同的分子途径导致胸腺类癌和胸腺高级别神经内分泌癌的概念当下较为流行，但最近也有报道胸腺类癌与同时/异时发生的高级别神经内分泌癌间共享某些遗传学改变，这与前述观点相悖，意味着类癌转化可能是导致高级别神经内分泌癌的另一种途径。现在没有免疫组化标志能清楚地鉴别胸腺和肺原发神经内分泌肿瘤，虽然TTF1-/PAX8+看起来在胸腺类癌中更常见。临床和影像学的相关性仍是目前鉴别胸腺和肺神经内分泌肿瘤的主流手段。纵膈生殖细胞肿瘤（GCTs），包括伴有体突变型恶性肿瘤的GCTsGCT亚类的个体变化

经典的免疫组化标志（角蛋白、PLAP、CD、CD30、AFP、β-HCG）通常足以识别复杂的GCTs。几个新标志如OCT4、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和SOX2可能有助于更精确的描述每个亚型。