Castleman病的研究进展 [复制链接]

作者及其单位：刘勇（男，主任医师，医院病理科）、杨海玉（女，博士，副主任药师，通讯作者，临床医学研究所，南昌）

摘要：Castleman病是一种具有不同临床表现及病理特征的反应性淋巴组织增生性疾病，其病因及发病机制尚未明确。Castleman病可与其他很多疾病混淆，尤其是恶性淋巴瘤，早期诊断对其治疗极为重要。该文现将Castleman病的临床表现与诊断、病因与发病机制以及治疗与预后等方面的新进展作一综述。

年Castleman和Towne首次描述Castleman病(Castlemandisease)为类似于胸腺瘤的纵膈肿块。Castleman病又称为巨大淋巴结增生(giantlymphnodehyperplasia)，是一种具有不同临床表现及病理特征的反应性淋巴组织增生性疾病，其病因及发病机制尚不明确。Castleman病可与其他很多疾病混淆，尤其是恶性淋巴瘤，早期诊断对其治疗极为重要，治疗通常以手术切除为主。最近，有关Castleman病的报道提出新观点。现将Castleman病的临床表现与诊断、病因与发病机制以及治疗与预后等方面的研究进展作一综述。

1、临床表现与诊断

Castleman病主要累及淋巴结，偶可侵及结外组织。最近文献报道一些发生于罕见部位的病例，包括眼部、胸膜、咽部、胰腺、肝脏、肾脏及神经系统等。Castleman病可分为透明血管型、浆细胞型和多中心型，以透明血管型最为常见，多中心型与浆细胞型可有部分交叉重叠。临床上多数病例表现为单个肿块，常见于纵膈及头颈部，较少表现为全身症状，因此又称为单中心型Castleman病(unicentricCastlemandisease，UCD)，通常预后良好。近期Eszes等报道1例UCD与支气管内浆细胞瘤相关，提示UCD也有潜在恶变的可能。多中心型Castleman病(multicentricCastlemandisease，MCD)则表现为周围多个淋巴结肿大并常伴有全身症状，包括系统性炎性症状、多克隆性淋巴细胞和浆细胞增生、自身免疫反应和器官损伤。

人疱疹病*-8(HHV-8)相关性Castleman病是MCD的一种独特亚型，其临床主要表现包括发热、恶液质及实验室检查异常(血细胞减少、低白蛋白血症、低钠血症和C反应蛋白增高)。有报道显示通过对HHV-8相关性Castleman病患者的骨髓活检标本行组织形态学观察和免疫组化检测，证实骨髓浆细胞反应性增生是其主要表现特征，并且具有一定的诊断价值。然而，研究发现有一组HIV和HHV-8均呈阴性的MCD患者，其病因与发病机制尚不清楚，因此，学者建议将MCD分为HHV-8相关性和HHV-8阴性两种类型。

儿童Castleman病最常表现为无症状或逐渐增大的颈部肿块，组织学类型以透明血管型多见，且患者预后良好。淋巴瘤是其最常见的鉴别诊断疾病，因此建议儿童颈部包块，尤其是表现后颈部无症状性肿块的病例，应注意Castleman病与淋巴瘤鉴别诊断。发生于儿童的MCD较为少见，其诊断也较为困难。有文献报道1例多中心型儿童Castleman病，临床表现为颈部淋巴结肿大并伴有肺、肾、肝、胃肠道侵犯。Hanada等报道1例儿童Castleman病伴有矮小症及第二性征发育迟缓，提示Castleman病的发生可能影响儿童的生长发育过程。

在临床上，正电子发射断层显像(PET-CT)是用于肿瘤诊断的有效图像工具。研究证实PET-CT是诊断Castleman病的有效手段，因为Castleman病可表现高代谢性特征。有学者采用PET-CT技术检测12例Castleman病(包括男性5例、女性7例)结果显示，可观察到具有高代谢性特征病变直径＜25px的淋巴结。另一文献报道，患者发热5个月，采用PET-CT查找发热原因，发现存在多个高代谢病灶且主要与增大淋巴结相关，结果证实为MCD，提示PET-CT检测结果可作为判断Castleman病病变严重程度的重要图像指标。另外，研究还证实发生于肝门的Castleman病在PET-CT检测中可表现为类似于外生性肝细胞癌的特征，提示伴有肝周血管增生和高代谢肿块的患者应进行Castleman病的鉴别诊断。

2、病因与发病机制

目前对MCD的病因及发病机制已有了较为深入了解。研究证实MCD与HIV感染、浆细胞恶性疾病、Kaposi肉瘤及B细胞淋巴瘤等密切相关。HHV-8又称为Kaposi肉瘤疱疹病*(KSHV)，是HIV感染患者发生MCD的致病因素。HHV-8/KSHV可编码人IL-6同源类似物，称之为病*性IL-6(vIL-6)。该细胞因子不需要通过与特异性受体gp亚单位结合而直接激活JAK-STAT通路，进而促进机体内各类细胞增生活化。有研究小组构建了能持续表达vIL-6的转基因小鼠，证实可复制人MCD所表现的部分症状，包括脾肿大、多灶性淋巴结肿大、高丙种球蛋白血症和浆细胞增多症。然而，将vIL-6转染至IL-6基因缺陷小鼠体内并不能复制上述症状，提示内源性IL-6在MCD发病机制中同样起到重要作用。另外，有学者报道HIV阴性的Castleman病可表现IL-6受体多态性，并且与可溶性IL-6受体水平增高有关，提示IL-6受体多态性可能是诱导Castleman病发生的相关因素之一。

即使缺少MCD存在的病理学证据，KSHV感染患者也可表现炎性、过量的细胞因子生成以及KSHV病*载量增高症状，称之为KSHV炎性细胞因子综合征，研究者认为该综合征可能是KSHV诱导MCD发生的前驱症状。另外，有报道证实爆发性血管瘤病(突发性表现多发性小血管增生)也是MCD的前驱病变，其可能的发病机制是由于IL-6水平增高导致血管内皮生长因子过度分泌，建议对所有爆发性血管瘤病患者进行随访，特别是对伴有全身症状、淋巴结肿大或其他良性血管内皮增生的病例，应注意MCD的发生。

3、治疗及预后

有学者认为对于表现单一病变的Castleman病，通常病灶切除即可获得完全缓解且预后良好；但MCD常表现为较难治疗，需辅助其他治疗且预后较差。Lenalidomide在临床常用于多发性骨髓瘤及其复发治疗，研究发现该药对于缓解MCD患者全身淋巴结侵犯、B症状和血管炎具有很好的疗效。另外，一项研究采用抗IL-6单克隆抗siltuximab治疗Castleman病，37例中有32例至少获得1项临床症状的改善，认为Castleman病对抗IL-6单克隆抗体治疗具有良好的反应。MCD发生于儿童较为罕见，可表现IL-6水平增高。Tocilizumab是一种抗IL-6受体抗体，对于成人MCD治疗具有较好的疗效。近来有研究表明，儿童MCD患者接受Tocilizumab治疗后可获得持续缓解(8mg/kg，2周为1疗程)，并且证实Tocilizumab治疗对儿童MCD患者亦安全有效。

作为MCD的一种独特亚型，HHV-8相关性Castleman病的治疗措施包括单克隆抗体、化疗、免疫调节、细胞*性治疗和抗病*治疗。有研究证实采用抗CD20单克隆抗体rituximab、高剂量zidovudine(抗艾滋病药物)和valganciclovir(抗病*药)进行治疗，可有效控制HHV-8相关性Castleman病患者的临床症状，且1年生存率可超过85%。深入了解MCD的发病机制，将有利于促进其治疗的进展。

本文转自《临床与实验病理学杂志》JClinExpPatholJan；31(1)