白癜风最好医院 http://www.xftobacco.com/8月19日，第六轮长征疑难肿瘤MTB（MolecularTumorboard，分子肿瘤专家委员会）医院如期举行。MTB它是一种多学科协作的模式，主要目的是从分子层面讨论肿瘤诊疗问题。本医院承办，由肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，此外还邀请了病理科祝峙主任团队以及生信和分子生物学团队共同参与。三大团队就临床真实病例，从临床诊疗、病理分型和基因变异等维度进行多学科的深入讨论，为疑难肿瘤患者提供最佳的精准诊疗方案。接下来就由不同学科的专家带我们一起看看，如何基于科学理论和前沿进展为广大疑难肿瘤患者赢得更多的生存时间。
案例一
AKT1E17K致乳腺癌内分泌耐药，AKT抑制剂箭在弦上！
患者基本情况
患者唐某，女，57岁
诊疗过程
-7-9于外院行“左乳腺癌保乳术”，术后病理示浸润性导管癌，II级，脉管侵犯(+)，LN(12/19)，切缘阴性；免疫组化：ER(80%+，强),PR(30%+，中-强)，HER2(0)，Ki-67(30%+),AR(80%,强)-8-4至-12-3：行ddEC*4-wPTX*12辅助化疗，具体剂量为：表柔比星mgd1+环磷酰胺1gd1q2w,续贯单周紫杉醇mgd1,qW-3-12至-4-23：行辅助放疗，具体剂量不详-4-25：口服来曲唑2.5mg1/日至今，期间未定期复查-12月底出现左乳大片红肿，伴有瘙痒、疼痛，以及左上肢上抬困难-2-25：上腹部CT平扫+增强：肝左外叶低密度灶-2-26：胸部CT平扫：双肺多发小结节-2-27：行皮肤及肝脏穿刺活检，病理提示：（左叶皮肤*2）送检组织2块，其中一块组织皮下脂肪内见腺癌级脉管内见癌栓，考虑转移性乳腺癌，另一块皮肤组织未见癌浸润）；（肝穿）肝组织腺管内见个别低分化癌浸润。免疫组化：2号乳腺蜡块：ER(2%),PR(-),ERBB2(-),Ki67(10%),3号肝脏蜡块：ER(-),PR(-),ERBB2(-),送检基因检测：结果详情见下页-2-28：行GX方案1周期，具体为：吉西他滨1.67gd1,8静滴+希罗达1.5gbid口服，每3周1疗程；-3-28、-4-15：行GX方案2周期联合特瑞普利免疫治疗第1周期，具体为：吉西他滨1.67gd1,8静滴+希罗达1.5gbid口服，每3周1疗程，特瑞普利mgd1静滴，每3周1疗程，后因多次III°骨髓抑制；-5-11、-6-8、-7-1行第4-6周期治疗，具体为：吉西他滨1.4gdl,8静滴+希罗达1.0gbidd1-14口服，特瑞普利mgd1静滴，每3周1疗程-5-12：上腹CT平扫+增强：与-2-25相比，胸腰椎骨多发成骨性转移，胆囊腺肌症可能，右肾囊肿
最后诊断：
左乳腺癌术后浸润性导管癌pT2N3bM0IIIC期cTxNxM1(肝、淋巴结、骨)IV期ECOG2
基因检测
讨论问题
1、为何转移灶ER/PR状态不同于原发灶？2、患者AKT1变异临床治疗建议？
3、患者乳腺癌免疫治疗对策？
病理团队分析
患者年乳腺病灶为ER强阳性，属于LuminalB型，内分泌治疗两年，疾病进展，年转化为乳腺和肝脏两个病灶均显示为三阴性乳腺癌特点，从生物学行为角度看，原发肿瘤有脉管侵犯，侵袭性强，易转移，经治疗后原发灶和转移灶ER/PR转为阴性可能与内分泌治疗有关，临床有LuminalB型乳腺癌经内分泌治疗ER表达降低的病例，对于确认患者治疗后是否转为三阴性乳腺癌建议再补充E-Cad(+)、P免疫组化检测并观察组织形态特征来确定，但从已有指标及疾病特点可以判断患者不属于炎性乳癌。
生信团队分析
从患者三次基因检测结果可以看出，患者存在ATK1E17K、TP53MK基因突变，不存在胚系致病突变，MSI检测为MSS型，肿瘤突变负荷（TMB）低，从基因检测结果反映，随着疾病进展，患者ATK1E17K突变丰度升高，ATK1基因是PI3K/mTOR信号通路上的关键基因，该基因突变通常预后不良。基于病理检测结果，患者经治疗后原发灶和转移灶表现为三阴乳腺癌（TNBC）特点，但因患者现有病理检测结果缺乏E-Cad(+)、P等相关免疫组化指标，尚不能明确患者目前真实病理状态，因此将患者病理诊断按TNBC和HR+HER2-两种情况进行讨论：就TNBC而言，目前有PAKT和LOTUS两项研究，以PIK3CA/AKT/PTEN基因的变异为分层因素，分别对比AKT激酶抑制剂Capivasertib和Ipatasertib联合化疗与化疗一线用于转移性TNBC的有效性，两项研究均表明，携带PIK3CA/AKT/PTEN等基因变异的TNBC患者接受AKT激酶抑制剂联合化疗的生存获益更大；就HR+HER2-乳腺癌而言，今年8月1日ClinicalCancerResearch杂志上发表了关于Capivasertib单药或联合氟维司群治疗AKT1变异的ER+乳腺癌的文章，结果显示Capivasertib单药治疗的ORR为20%，在既往未接受氟维司群治疗的患者中，Capivasertib联合氟维司群治疗的ORR为20%，而在既往接受过氟维司群的患者中联合治疗的ORR为36%，此外，美国癌症研究协会（AACR）推出的一项国际性基因组和临床数据共享项目GENIE，也公布了关于携带AKT1变异的HR+HER2-乳腺癌患者的真实世界研究结果，相比较于AKT1基因野生型患者，AKT1基因突变的患者接受mTOR抑制剂治疗后，DOT(治疗持续时间)更持久（7.8mvs4.5mp=0.）。
临床团队分析
乳腺癌是公认的“冷肿瘤”，免疫单药治疗的有效率低，因此在乳腺癌中通常会采用免疫联合的治疗模式。IMpassion研究中，对于肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性的TNBC患者，给予Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗，PFS和OS都较化疗有了明显延长，基于此项研究结果，奠定了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇在PD-L1阳性的TNBC患者中的一线治疗地位。KEYNOTE-研究也同样证实，PD-L1表达水平高的TNBC患者从免疫联合化疗的治疗中获益更多。对于HR+HER2-乳腺癌，采用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合K药Pembrolizumab治疗，24周的ORR为28.6%，PFS和OS分别8.9m和26.3m。而在另一项免疫联合治疗中，采用Nivolumab联合紫杉醇和贝伐单抗用于HER2-乳腺癌，其中HR+患者39例，ORR为74%，DCR为%；TNBC患者18例，ORR为59%，DCR为94%，由于样本量有限，PD-L1表达与患者PFS无明显相关性。
患者使用特瑞普利单抗联合GX治疗1周期后，原发灶退缩明显得到控制，而肝转移灶进展，通过用药前后ctDNA动态监控发现AKT1E17K变异丰度较治疗前增加，因此从分子水平也提示患者疾病控制不佳。AKT1E17K变异是乳腺癌内分泌治疗耐受的常见原因之一，后续可针对AKT1变异采用相应的抑制剂Capivasertib或Ipatasertib进行靶向治疗。
案例二
当MMR判定时，IHC与NGS不一致，该听谁？
患者基本情况
患者吴某，男，34岁
诊疗过程
-10-23：左耳反复闷胀感，无回吸性涕血-3-30：鼻咽镜检查示：左侧鼻咽新生物，活检病理示：左侧鼻咽非角化性癌，未分化型-4-14：鼻咽MRI示：鼻咽癌伴双侧咽后及两侧淋巴结肿大，颈部MRI示：鼻咽左侧壁增厚强化，左侧咽后、左侧颈部见肿大淋巴结，右侧咽后、右侧颈部强化小淋巴结-4-16至-5-17：诱导化疗2周期，具体：多西他赛mgd1+顺铂70mgd1-2-6-7：行放疗，鼻咽+颈部引流取放疗，总剂量66Gy/30Fx-6-7至6-28：同步顺铂50mgd1-3化疗2周期，定期复查未见明显异常复发-5-20：复查鼻咽MRI：鼻咽癌治疗后，鼻咽顶后壁强直，黏膜增厚强化，左侧咽后和左侧颈部复发，左侧腮腺转移可能，左侧腮腺深叶较大病灶与左颈肿大淋巴结相互融合-6-14至-11：行吉西他滨1.mgd1,8+顺铂mgd1+JSmgd1静滴，每3周期1疗程6周期，后行JSmgd1维持治疗至-7月-7：鼻咽MRI：鼻咽顶后壁增强灶同前相仿，颅底骨异常强化同前，左颈复发灶方位大致同前相仿，考虑疾病进展，出组临床研究；分子病理检测：dMMR,PD-L11%
最后诊断
鼻咽癌非角化性癌cTxNxM1(鼻咽、淋巴结、腮腺)IV期ECOG2
病理检测
.07.24
基因检测
.08.01
讨论问题
1、鼻咽癌患者病理MMR蛋白IHC结果与基因检测结果不一致？
2、鼻咽癌患者免疫治疗方案？
病理团队分析
患者年3月30日，病理诊断为鼻咽癌，非角化性癌，cTxNxM1(鼻咽、淋巴结、腮腺)IV期，ECOG2。非角化性鼻咽癌是我国鼻咽癌的主要类型，EB病*感染是该类型最主要的致病因素，几乎所有的非角化性鼻咽癌患者都存在EBV感染。在MRI上的表现为年4月检查结果为鼻咽、颈部均有相应部位淋巴结肿大，年5月复查鼻咽MRI显示疾病进展，左侧咽后和左侧颈部复发，左侧腮腺转移可能，左侧腮腺深叶较大病灶与左颈肿大淋巴结相互融合，年7月复查鼻咽MRI显示疾病同前，进一步进行免疫组化合检测，结果表现为：患者EBER（+）、PD-L11%、MMR检测为EpCAM(-),MLH1(部分+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(-)，提示患者为dMMR，即错配修复缺陷型。
生信团队分析
从患者的组织和血液基因检测报告中显示，患者与MMR相关的基因并未发生变异，也未发现患者有微卫星不稳定（MSI）的信号，即患者病理MMR蛋白IHC结果与基因检测结果不一致。从MMR蛋白检测与MSI基因检测的关联关系上分析两份检测结果不一致的原因可能为：当DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)功能异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度和碱基组成发生改变，成为微卫星不稳定性，同时导致基因组呈现高突变表型。dMMR往往由于MMR基因(MLH1,MSH2,MSH6及PMS2)及其相关基因EPCAM的致病突变所致，MLH1启动子区高甲基化引起MLH1表达缺失也可能产生dMMR。在MMR相关蛋白行使错配修复的过程中，不同蛋白相互结合，以异源二聚体的形式发挥功能，具体表现为MutSα(MSH2-MSH6)和MutSβ(MSH2-MSH3)分别识别单碱基突变和indel，募集并结合MutLα(MLH1-PMS2)，或MutLβ、MutLγ等复合物，借助外切酶、聚合酶等参与DNA链剪切、重合成，实现DNA的错配修复。其中MLH1和MSH2是形成异源二聚体所必需的配体，而次级蛋白如MSH6和PMS2是可以被其他蛋白替代的，当次级蛋白发生缺失时，可能由其他的替代蛋白发挥相应的功能，因此可能出现IHC检测出次级蛋白缺失而微卫星稳定的情形，这种情况下建议患者再次进行PCR方法进行确认，以明确患者是否具有MSI表型。
临床团队分析
在鼻咽癌的NCCN指南中，基于NCI-研究和KEYNOTE-研究的结果，分别批准Nivolumab和Pembrolizumab用于复发性不可切除或转移性鼻咽癌二线及后线的治疗。此外，国产PD-1药物在鼻咽癌的相关研究中也展示出优异的疗效，在君实发起的特瑞普利单抗（JS）用于系统治疗无效的转移性鼻咽癌的POLARIS-02研究中，例患者经过特瑞普利单抗治疗后ORR为25.5%，DCR为54.4%，以基线EBV滴度进行分层分析发现，EBV00IU/ml的患者ORR更高，且血浆EBVDNA拷贝数能较影像学提前反映治疗疗效。另一款恒瑞PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在鼻咽癌中也有不俗的表现，在卡瑞利珠单抗单药治疗组，ORR为34%，PFS为5.6个月，而在卡瑞利珠单抗联合化疗组，ORR达91%，PFS未达到，且耐受性良好。综上，治疗方面，O药和K药已被推荐用于复发转移性鼻咽癌，且国产免疫检查点抑制剂在鼻咽癌中疗效可观，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗或可作为本患者的备选治疗手段。
案例三
ALK/EGFR/MET共存：肺癌患者是多药联合还是单药先行？
患者基本情况
患者梁某，男，77岁
诊疗过程
-6-27：胸部CT示：左下肺MT，左下肺动脉受侵，两侧肺动脉癌栓可能大，左下肺炎症，两肺慢性支气管炎，两肺胸膜增厚、钙化，双肺门淋巴结肿大；头颅MRI、骨扫描腹部超声未见明显转移病灶
-7-10：经CT引导下行肺占位穿刺活检，病理结果提示：左下肺占位穿刺活检：低分化非小细胞肺癌，伴坏死，类型倾向低分化鳞状细胞癌。免疫组化结果Ckpan(+),Vimentin(部分养血)，EMA(+),CK5/6(部分阳性),P40(局灶阳性)，P63(部分阳性)，CK7(+),TTF-1(-),NapsinA(部分阳性)，Syn(-),CD56(-),Ki-67(+,70%),pMMR,PD-L1表达10%，EBER(-),并送基因检测
最后诊断
肺恶性肿瘤，左下肺鳞状细胞癌cT2bN3M0IIIB期ECOG2分
病理检测
0710
基因检测
0718
讨论问题
1、患者病理检测结果是否为腺鳞混合性肺癌？
2、如何治疗同时存在ALK重排、多驱动基因变异？
病理团队分析
从病理送检免疫组化检测结果来看，患者CKpan阳性，显示为上皮源性肿瘤，排除肉瘤的可能性；患者CK5/6、P40、P63均为局部阳性，其中P40,P63是鳞状细胞标记，说明是鳞状细胞来源，局部阳性进一步反应肿瘤分化差；NapsinA是肺腺癌标记，部分阳性，表明有腺样方向分化倾向；Syn阴性，排除了神经内分泌肿瘤的可能性。从以上结果分析，患者可能为低分化鳞癌或者腺鳞混合性肺癌。
尽管肺鳞癌和肺腺癌同属于非小细胞肺癌，但是目前所知，两者的基因变异谱相距甚远，如EGFR、ALK、MET、HER2等驱动基因更倾向出现在肺腺癌中，而PIK3CA、FGFR1等基因的扩增则常出现在肺鳞癌中，同时两者也有部分基因变异是共通的，比如TP53，RB1基因等。基于此，从患者携带的基因变异情况来看，似乎更倾向于腺鳞混合癌。
生信团队分析
ALK重排解析：患者携带STRN与HEATR5B基因间区与ALKexon18的重排，ALK常见的融合断点发生在19号内含子，而本案例中断点位于18号内含子，是比较罕见的。通过文献检索，既往关于ALKexon18重排的患者对克唑替尼的响应度差异较大：一例EML4-ALK(E6:A18)融合的NSCLC患者，克唑替尼治疗后，疾病迅速进展；而另一位携带intergenic-ALK(intergenic:A18)重排的肺腺癌患者，免疫组化提示ALK表达强阳性，在经克唑替尼治疗后，症状迅速缓解，疾病控制时间长达7个月以上。另外，值得
