病例分享
复发难治的中枢神经系统的淋巴瘤患者的预后非常差，缺乏有效的措施对这些患者进行挽救性治疗。尽管CAR-T细胞治疗可以进入中枢、控制中枢的肿瘤，但是由于CAR-T细胞可能会引起严重的中枢并发症，导致神经系统*性，所以限制了CAR-T技术在中枢神经系统淋巴瘤和骨髓瘤中的应用。现通过一例CAR-T细胞治疗中枢受累淋巴瘤患者的病例与大家分享一些中枢受累淋巴瘤的CAR-T治疗经验。
病例资料
1、外院治疗经过
患者，女性，50岁，1年前发现左乳腺包块，外院病理活检确诊弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非生发中心来源（non-GCB），双表达（Bcl-2/c-Myc），进一步行PET/CT：累积双侧乳腺，左腋下淋巴结。外院第一阶段给予4个疗程的R-CHOP，同时加了鞘内注射，疗效从外周的乳腺包块来看评价是PR。在这种情况下加强了治疗，调成了R-EPOCH方案，同时联合鞘注。但是R-EPOCH方案效果不理想，疾病进展。接下来又打了RGDP方案，评价仍是进展。
6医院，再次行病理穿刺，诊断弥漫大B，异常细胞增生，肿瘤细胞主要表达CD20、CD79a，CD19表达偏弱，不表达CD10、Bcl6，肿瘤细胞具有非生发中心B细胞（non-GCB）免疫表型，伴有Cmyc及bcl2双表达（double-expressor）。穿刺之后，第二个阶段的治疗给了RDICE方案，评价为PR。这种情况下，考虑患者是高危类型、有移植的指征，所以采集了干细胞，采集完后，移植之前疾病再次进展。疾病进展之后，给予靶向药物治疗，采用伊布替尼/来那度胺联合Gemox方案，病情评价是稳定。随后患者又接受了伊布替尼/西达苯胺联合放疗的方案。因为该患者的乳腺病变控制不好，所以给予放疗。放疗后主要病灶有所缩小，但旁边另一个病灶发生进展。医院。
2、转入我院
入院仍诉左侧乳房肿胀，左侧上胸壁包块压迫感伴呼吸困难，强迫半卧位，不能平卧。入院查体：贫血貌，左侧上胸壁及双侧乳房均可扪及包块，表面红肿，质硬，轻压痛，边界不清。心肺腹及神经系统查体无特殊。
图1CT显示双侧乳腺侵犯
CT显示双侧乳腺肿瘤侵犯（图1）。入我院后再次做病理检查，病理表型显示TP53，CD19、CD22、CD20强阳性，同时BCL2表达非常高，P53有80%的异常高表达。诊断考虑是高级别的淋巴瘤。
我们同时给患者做了FISH检测，FISH检测显示MYC断裂，BCL2非典型阳性，结合这些检测，考虑双打击的高级别B。基因相关的检测发现TP53的突变，有CD79B，同时有CREBBP的表观遗传学的异常。
图2头颅核磁示颅内包块
患者虽然没有神经系统的症状，但是入院后腰穿脑脊液里发现有18%异常B淋巴细胞，表型与病理一致，再进一步做头颅核磁发现颅内一侧有一个包块（图2）。虽然患者前期在外院接受了中枢的预防性治疗，但还是出现了中枢的受累。综上该患者最后的诊断为：复发难治的高级别B细胞淋巴瘤，伴双打击，同时伴中枢神经系统受累。
3、治疗存在的挑战及应对措施
中枢神经系统受累有一些危险因素，比如生殖系统的累及、同时有CD79B或MYD88的突变，这一类患者的中枢神经系统受累发生率是比较高的。该例患者有CD79B突变。
该例患者的治疗存在一定的难度，首先，肿瘤负荷非常重，包块比较大；第二，中枢神经系统受累；第三，一般情况差，呼吸困难。经评估患者不适合直接接受CAR-T治疗，尤其是中枢受累的情况，应适当地减轻瘤负荷，控制病变，再考虑有没有机会做CAR-T。
-3-31，我们首先给患者上了第一个化疗，化疗方案结合了二代测序的信息，比如患者有CD79B突变，考虑有BTK通路的异常应用了伊布替尼；患者有CREBBP异常加了西达苯胺。同时，给了一个相对比较高剂量的化疗，因为要覆盖中枢，同时又给患者口服了替莫唑胺的联合用药。
化疗打完后，患者的肿瘤缩小明显，能够平卧、侧卧，但是如我们所料，大剂量的化疗打下去后，患者出现了14天的粒缺，这对于淋巴瘤患者来讲是比较严重的骨髓*性。其中有10天中性粒细胞都是0，在这个过程中化疗难免出现感染，而且感染比较重，血培养发现是真菌败血症，这对治疗产生很大影响。
原计划肿瘤缩小之后，在细胞比较低的时候考虑进行CAR-T治疗。但严重的败血症打乱了CAR-T治疗的节奏，只好暂停CAR-T治疗，集中精力抗感染，选用两性霉素B+卡泊芬净抗感染。抗感染的过程中，感染虽然得到控制，但是时间拖得太长，乳腺包块略有增大。在这个情况下，我们在抗感染的同时还得控制肿瘤的进展，因为患者白细胞比较低，担心再次出现感染的反复，所以我们在肿瘤还没有完全长起来的时候给了靶向药物和低剂量化疗药为主的方案。
该方案治疗之后，肿瘤增长的势头得到了控制，患者自觉肿瘤较前缩小，感染得到控制，体温正常。-5-6胸部CT发现胸壁的包块和乳腺包块病灶有一定的缩小。但是头颅磁共振示颅内的病变没有特别大的改善，病灶大小约12×22mm。与-4-1片对比病灶稍增大，增多。
4、治疗时机的选择
此时，该例患者的治疗就存在一个矛盾，好的方面是患者一般情况好转，真菌败血症控制尚可，同时体表肿瘤得到控制，这对于我们来说CAR-T治疗的时机到了。但是另一方面，中枢病变控制并不太理想。中枢受累的淋巴瘤CAR-T治疗风险太高，基本上现在所有的国内外的临床试验中枢受累都要排除在外，因为尽管CAR-T细胞能够进入中枢控制肿瘤，但是CAR-T后会发生严重的中枢神经系统*性。
在与家属和患者充分沟通后，患者及家属表示理解并了解风险，仍希望接受CAR-T治疗。给予患者腰穿鞘注旨在清除脑脊液中肿瘤细胞，在充分预防中枢CRS的情况下考虑行CAR-T治疗。
-5-4，再行减瘤化疗治疗，同时在治疗过程中加入了CAR-T的预处理方案，预处理方案中加入了氟达拉滨。在这一过程中，因为当时患者在外院采过自体干细胞，5月13日回输自体外周血干细胞，希望在治疗过程中能够缩短粒缺的时间。5月14日回输了低于一般剂量的鼠源-CD19CAR-T细胞（2.6*10^5/kg）。
患者因为颅内有肿块，脑脊液阳性，在回输CAR-T后第7天发生CRS及中枢*性反应。除了高热、意识不清、间断癫痫发作，同时出现了快速房颤。我们早期快速应用了地塞米松抗CRS反应，同时降颅压治疗、控制癫痫，控制心律失常，抗感染。患者曾经有呼吸受抑制，给予强有力的支持治疗：无创呼吸机纠正低氧，维持电解质平衡、输血、静脉营养等。经过一系列的处理，患者随后意识状态有所恢复。
CAR-T扩增情况
该例患者虽然CAR-T输注剂量不是很高，但是CAR-T的扩增良好。输注后的26天的扩增到几百倍，扩增的数量还是很高的。CAR-T回输后12天，患者意识恢复；CAR-T回输后15天，肢体活动及肌力恢复。
疗效评价
我们初步进行了疗效评价，乳腺大包块当时局部的细胞因子反应非常重，局部红肿非常明显，随后消退，CT显示包块明显缩小。惊喜的是，颅内包块通过CAR-T治疗得以清除，之后腰穿复查，脑脊液阴性。
图3CT显示乳腺包块明显缩小
图4头颅核磁示颅内包块消失
高博成人淋巴瘤团队
CAR-T治疗中枢受累淋巴瘤/骨髓瘤
总体情况
高博成人淋巴瘤团队在治疗中枢受累淋巴瘤/骨髓瘤进行了一些探索。前期大概9例患者，都是中枢受累的淋巴瘤和骨髓瘤，原发病包含了弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及骨髓瘤。受累部位一部分是在脑脊液，以脑脊液阳性为主；还有一些包括颅内占位。这些患者都接受了CAR-T细胞治疗，在前期通过控制肿瘤，腰穿对脑脊液的肿瘤细胞进行抑制，后使用一些药物来控制中枢的不良反应。
这些患者里有1例患者是脊髓肿瘤胸腰段的患者，在治疗过程中出现了双下肢的活动障碍，治疗后30天瘫痪完全恢复。还有1例老年患者有脑室旁的占位，治疗中曾经出现二便失禁，当时有反应迟钝、定向力障碍，治疗2天后恢复。其他患者未出现明显神经系统*性反应。这部分患者的资料，我们也在今年EHA大会上进行了壁报展示（了解更多：EHA
克晓燕、胡凯主任团队：CAR-T细胞在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗进展）。
经验总结与分享
通过这一例患者来看，中枢神经系统受累的弥漫大B淋巴瘤有一些独特的临床特征，包括外周受累的部位以及基因学的特点。如果经过多线治疗最终还是耐药的高级别B细胞淋巴瘤又累及中枢，预后很差，而且目前尚无有效的标准治疗策略和方案。
而CAR-T细胞可以进入到中枢神经系统清除肿瘤。但严重的神经系统*性限制了CAR-T在中枢神经系统受累患者中的应用，我们现在对这些实在没有办法的患者进行探索，探索CAR-T前的肿瘤控制方案，比如CAR-T治疗前怎样把肿瘤控制在最安全的范围内，脑脊液要达到怎样的标准，颅内的包块要到怎样的程度，中枢神经系统*性反应是可以接受的，但是这部分病例还比较少，仍需要继续探索，这也是我们努力的方向。
最后，CAR-T治疗中枢受累的难治复发淋巴瘤，通过在CAR-T治疗前对肿瘤进行有效的控制，CAR-T治疗后中枢*性的有效预防是能够保证疗效与安全性的，因此中枢受累的难治复发淋巴瘤并非CAR-T治疗的绝对禁忌症。当然，目前仍然是处于探索的状态，能够适用的患者也是经过反复的挑选。未来，希望随着技术的不断进步，能够惠及更多的患者。
胡凯
■高博医学（血液病）北京医院血液四科（成人淋巴瘤）主任，副主任医师，北京大学医学部博士，成人淋巴瘤专家
擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR-T治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究。
现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。
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胡凯主任
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