癌症免疫治疗又取得重大突破。
只不过这一次，让免疫治疗飞的是一个小分子化合物。
今天，约翰霍普金斯大学医学院JonathanD.Powell团队，在顶级期刊《科学》杂志发表重要研究成果[1]。
他们发现，阻断谷氨酰胺代谢的小分子化合物JHU，能搅乱肿瘤的代谢，让肿瘤的“瓦博格效应”瘫痪，逆转肿瘤微环境的缺氧、多酸和缺营养状态，解除肿瘤微环境的免疫抑制能力。
除此之外，这个小分子还能重编程T细胞的代谢方式，直接（是的，是直接，不需要肿瘤的刺激）激活T细胞，让T细胞的寿命更长，促进记忆T细胞的形成。
▲JonathanD.Powell（右，图源：约翰霍普金斯医学院）
也就是说，JHU兼具破坏肿瘤微环境和激活免疫系统的功能。说的再明白点儿，JHU既能破除肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性，又能靠自身实力激活T细胞杀死癌细胞。
作者认为，这个研究暴露了癌细胞和T细胞在代谢可塑性上，存在一种不为人知的巨大差异。
作者还给这个治疗方法取了个洋气的名字“代谢检查点”抑制剂。
那么这个代谢检查点抑制剂是如何诞生的？抗癌效果如何？背后又有什么神奇的机制呢？
接下来咱们就一个问题一个问题地唠。
▲论文首页
如果说肿瘤是个邪恶的城堡，那么微环境就是它的护城河。
低氧、酸性，还缺少营养物质的肿瘤微环境，对肿瘤来说是个逍遥自在的法外之地，对于免疫细胞来说却是个九死一生的不毛之地[2，3]。
免疫治疗对很多患者无效，肿瘤微环境“功不可没”。
而肿瘤微环境的形成，有赖于肿瘤特殊的代谢方式，也就是大家所熟知的“瓦博格效应”[4]。
用一句话总结的话，那就是：肿瘤特殊的代谢方式，塑造了促进肿瘤生长，且能抑制免疫系统的肿瘤微环境。
要想消灭肿瘤，瞄准肿瘤的代谢是一个重要的方式。
▲图源：Science
这个方法应该从瓦博格发现肿瘤代谢异常没多久之后，就有科学家想到了。
科学家注意到，由于在肿瘤中葡萄糖是通过糖酵解的方式代谢成乳酸，因此谷氨酰胺可以促进三羧酸循环[5，6]，生成代谢中间体，用以合成脂质、蛋白质和核酸等对细胞生长和增殖至关重要的物质。
因此，很多科学家就推测，阻断谷氨酰胺代谢，说不定就能抑制肿瘤的生长，甚至能够解除肿瘤对免疫系统的压制。大家首先想到的就是搞定谷氨酰胺酶，遗憾的是效果不太行[7，8]。因为一直在进化的肿瘤，总会绕过这个靶点，很容易就耐药。
唯一的办法就是全面阻断谷氨酰胺代谢，也就是同时抑制多种与谷氨酰胺代谢有关的酶，DON（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine）就是这样一个化合物[9]。
遗憾的是，虽然DON确实展现出了非凡的抗肿瘤效果，但是它的*性也大到难以承受[10-12]，毕竟肿瘤的代谢方式和正常细胞很多地方是一样的。
▲DON长这样
为了避免DON的全身*性，Powell团队给DON做了一些改造，把它变成一种“前药”。这个“前药”需要进入肿瘤微环境，经过特殊酶的处理，才能变回DON，这样就能降低谷氨酰胺代谢途径抑制剂的*性了。
如此一来JHU就诞生了。
▲JHU长这样
从理论上讲，这个设计是没有什么问题的。那JHU的抗癌效果究竟如何呢？真没有*副作用吗？
Powell团队在结肠癌MC38、淋巴瘤EL-4、结肠癌CT26和黑色素瘤B16这四个癌细胞系中，做了深入研究。在小鼠身上分别接种4种癌细胞之后，注射JHU抗癌效果良好，所有类型的小鼠存活率都显著提高。而且抗癌效果还非常持久（请默默记住）。
通过代谢分析，研究人员发现，谷氨酰胺代谢抑制剂JHU抑制了葡萄糖通过三羧酸循环和糖酵解等方式代谢。
不仅是正常的代谢乱了，肿瘤依赖的“瓦博格效应”居然也瘫痪了。
随之而来的是，肿瘤内的谷氨酰胺和葡萄糖含量显著上升，肿瘤的缺氧状态也显著改善了。JHU不仅切断了肿瘤的能量，还改造了肿瘤微环境，把“不毛”之地，变成了“富庶”之地。
▲JHU处理后，肿瘤微环境变好了
既然JHU改善了肿瘤微环境，研究人员第一个想到的应用自然就是：联合免疫治疗啊！！
从上面的结果看来，JHU肯定能提升免疫治疗效果，说不定还能解除肿瘤对免疫治疗的耐药。
研究人员毫不犹豫地选用了对PD-1抑制剂耐药的MC38。
不过这个时候，给药的方式让研究人员犹豫了一下。是一起给药，还是按照先用JHU，再用PD-1抑制剂？毕竟T细胞的代谢过程也与癌细胞相通呀[13]。搞不好，PD-1抑制剂好不容易拯救的T细胞，又被JHU整挂了。
于是他们把两种给药方式都试了。你猜结果如何。
让研究人员大吃一惊。
无论如何也没想到，JHU和PD-1抑制剂同时给药效果最好。原本对PD-1抑制剂完全没反应的MC38，在JHU和PD-1抑制剂同时使用时，接种MC38的小鼠完全缓解率接近%。
▲JHU+PD-1抑制剂效果不错
这个结果让研究人员有了一个意外的发现，虽然谷氨酰胺代谢会促进淋巴细胞的增殖，以及增强淋巴细胞的活性；但是现在看来，抑制谷氨酰胺代谢，不仅不会对免疫细胞有负面作用，反而可以增强免疫细胞的功能。再结合前面发现的JHU单药治疗会让小鼠获得持久的抗肿瘤效果。
以上种种都暗示，JHU可能还是个免疫治疗药物啊。
研究人员很快就在小鼠体内证实了这一点。而且，JHU单药的抗肿瘤活性完全依赖于CD8+T细胞。也就是说，JHU仅通过影响肿瘤和T细胞的代谢，增强了免疫系统的抗癌能力。
▲JHU靠的是CD8+T
那么JHU究竟让CD8+T细胞发生了哪些变化呢？
首先，Powell团队证实，JHU治疗之后，肿瘤中CD8+T细胞浸润增加，这应该是肿瘤微环境改善后的结果。而且，这些肿瘤浸润T细胞中，有抗原特异性的占比较多。
然后，他们分别从接受JHU治疗和没有接受JHU治疗的小鼠体内分离出CD8+肿瘤浸润T细胞。然后做了RNA测序。发现二者之间，有个基因的表达存在显著差异。
仔细一分析，很容易就发现，接受JHU治疗的小鼠，CD8+肿瘤浸润T细胞的转录组表现出，增殖能力增强、抗癌活性增强、不耗竭等特点。还有PD-1和LAG-3这俩免疫检查点双阳性的T细胞比例低，IFNγ升高、颗粒酶B和IL-2等抗癌物质升高等特点。此外，研究人员还观察到，与长寿记忆T细胞相关的基因表达升高，与凋亡有关的基因表达显著降低。
更让研究人员意外的是，即使在没有肿瘤细胞存在的情况下，JHU也会激活T细胞发生上述大部分反应。竟然也不依赖于肿瘤细胞的刺激，真是完全独立了。
▲JHU处理后，各种指标改善很明显
以上的研究成果其实已经很激动人心了。毕竟是发现了一个能同时破坏肿瘤微环境，增强T细胞抗癌效果的药物。
不过，看到以上的研究成果，一个更大的疑问萦绕在研究人员的脑海。
JHU发挥做用的方式就是影响代谢，那么它对癌细胞和T细胞的影响为啥差别那么大呢？
为了解决这个问题，研究人员做了超级复杂的实验。要把实验过程说清楚，我怕还得字，所以此处就省略研究过程，只说结论。
结论就是，对于癌细胞而言，糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢之间的依赖关系，严重缺乏可塑性，只要一处乱了，就彻底完了。这是不是有点儿像黑帮，一处乱了，就彻底乱了。
而T细胞就不一样了，它的代谢可塑性非常强。谷氨酰胺代谢被阻断之后，立马会发生适应性代谢重编程，进而增强生存、增殖和抗癌技能。
最后，我再来总结一下。
Powell团队这次是发现了一个既能改变肿瘤微环境，又能直接增强免疫细胞抗癌效果的小分子药物。我们可以说它就是一个免疫治疗方式，而且自带改造肿瘤微环境的能力。
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