前沿
EZH2是最重要的组蛋白甲基转移酶成员之一，在多种肿瘤中呈现高表达，包括乳腺癌和前列腺癌。在乳腺癌中，EZH2被认定为疾病发生和进展的主要驱动因素，而且EZH2的高表达与差的预后有密切关系。TNBC（三阴性乳腺癌）占据了总乳腺癌的12-20%，导致非裔和西班牙裔美国妇女差的预后、高复发率、低生存率和高发病率。当前的EZH2抑制剂并不影响EZH2的蛋白水平，无法阻断TNBC细胞的增殖。
研究内容
本论文作者利用疏水标记技术首次实现了EZH2的高效地选择性降解，也是史无前例地将非共价小分子配体应用于该项研究，为治疗TNBC提供了一种新的治疗策略。该分子由与EZH2结合的C24配体、金刚烷乙基和作为Linker的乙基组成。这种分子能够导致靶蛋白的错误折叠，然后通过后续的蛋白酶体降解。
为了评估该分子降解EZH2的能力，作者在MDA-MB-上测试了MS,金刚烷乙酰乙胺(AM41-44A)、C24的降解水平，唯独MS能够实现EZH2的高效降解，而其他两个配体无降解作用，这也确认了该分子设计的正确性。
而且，MS对MDA-MB-、K、A、HCC、MCF10A、PNT2等细胞无明显抑制作用，说明了该分子对非EZH2高表达肿瘤细胞具有高选择性，也显示了该分子的安全性。
在建立的MDA-MB-模型中，腹腔注射MS（mg/kg）能够实现完全的肿瘤抑制，而且免疫组化实验可清晰地显示EZH2的降解，这些数据显示了MS在给药剂量下的耐受性和体内有效性。
总结
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EZH2被作为治疗肉瘤、淋巴瘤和横纹肌样瘤的治疗靶点，但是未被作为治疗三阴性乳腺癌的治疗靶点，因为目前的EZH2抑制剂对TNBC治疗无效。本项研究将EZH2靶点设计成降解剂，能够实现体内和体外的高效降解，为治疗TNBC提供了很有前景的治疗策略。而且利用金刚烷乙基作为配体，能够保证疏水标记分子的低分子量，从而实现较高的细胞渗透性、较高的生物利用度等PK性质。这项研究为我们将金刚烷用于更多其他的可降解靶点提供了参考和指导，也希望为开展PROTAC和疏水标记研究的学者提供一点裨益。
参考文献
AnqiMa.Discoveryofafirst-in-classEZH2selectivedegraderNat.Chem.Biol.,16,-.
