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1、CAR-T发展基本情况
1.1发展历程
威廉·科利（WilliamBColey）是19世纪纽约市的外科医生，因其向肉瘤患者中注射细菌毒素（即Coley毒素）所做的开创性工作被认为是癌症免疫疗法的先驱之一，并且这种注射治疗在部分病例中出现了患者的客观应答。但是在接下来的的几十年中，这种免疫治疗技术都没有产生突破性的进展。直到年代，随着Miller及其同事发现胸腺功能和T淋巴细胞，人们对免疫系统的细胞成分的兴趣激增，免疫治疗才逐渐取得了更大的进展。
1.1CAR-T定义及其应用流程
CAR-T，是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造嵌入目标抗原受体，再将经过修饰的T细胞回输到患者体内，T细胞通过识别并攻击特定的癌细胞最终实现肿瘤治疗效果。由于其疗效、无耐药性等优势，CAR-T技术更是被年《科学》杂志评为全球十大科技创新之首。
CAR-T应用的流程主要分为以下五个步骤：
分离：从癌症病人身上分离T细胞。
修饰：用基因工程技术给T细胞加入能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体制备CAR-T细胞。
扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。
回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。
监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
1.2CAR-T结构和原理
经典的嵌合型抗原受体CAR(chimericantigenreceptor,CAR)一般具有5个组成部分,即识别肿瘤抗原的抗体单链可变区（singlechainfragmentvariable，scFv）经典的嵌合型抗原受体CAR(chimericantigenreceptor,CAR)一般具有5个组成部分,即识别肿瘤抗原的抗体单链可变区（singlechainfragmentvariable，scFv）铰链区跨膜区共刺激区和T细胞活化区CAR-T细胞免疫疗法将能识别肿瘤特异性抗原的scFv片段通过基因工程改造,使之融合在由CD-1BB和CD3-ζ等一系列参与T细胞激活的分子组成的跨膜链段上，使T细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞。正式因为CAR-T可以通过共刺激分子信号增强T细胞免疫的杀伤性,从而克服由于肿瘤细胞下调MHC表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。这在一定程度上使得CART细胞技术具有多靶点性,而且对表达相同抗原的肿瘤均具有识别杀伤能力。
1.3CAR-T的优势和不足
对于现有CAR-T技术来说，优点非常明显：对于血液肿瘤特别是大B淋巴细胞瘤，相比于其他抗肿瘤治疗，其缓解率等指标有着非常显著的提高，并且还具有低耐药性、不良反应少等优势。但是其应用限制也较大，一方面，CAR-T技术应用下的临床进展主要来源于血液肿瘤，实体瘤由于复杂的肿瘤内环境等原因进展相对较少，在疗效方面也不尽如人意；另一方面CAR-T也存在技术缺点和毒副反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、脱靶毒性、神经毒性等，在反应严重时甚至危及生命。另外，CAR-T作为非标准化产品，高昂的治疗费用也是扩大应用的一个难题。作为一项新兴技术，CAR-T在长期疗效和安全性上仍有进一步研究和观察的需要。
但即使是目前应用效果最好的血液肿瘤领域，CAR-T的制备都存在着不低的技术制备失败率，对于大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤，其制备的失败率都在10%左右。除此之外，不同类型肿瘤之间的临床表现、应答情况、复发情况也不尽相当，初次使用CART疗法，80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治疗效果，仅有10%左右的患者出现抗药性。而仅仅30%左右的CLL患者具有初步治疗效果，60%的患者都出现抗药性。值得注意的是，急性淋巴细胞白血病患者在CD19.28z-CART治疗后复发率同其他血液肿瘤相比显著较高。
1.4CAR-T技术进展情况
正是针对上述的技术缺陷和不良反应，研究人员也在不断对CAR-T技术进行改进和提升，一方面通过对CAR结构的进一步设计，加强对实体瘤靶点的有效性，提升治疗效果。另一方面也可以通过CAR-T共刺激因子来提高细胞活化。对于大多数实体瘤，可作为靶点的肿瘤标志物或特异性分子突变通常表达于细胞内或细胞表面，且特异性不高。此外，实体瘤的异质性使不同患者、不同转移部位的肿瘤即使亚型相同遗传类型也不同，因此治疗效果不佳。通过对CAR结构的进一步的设计，如双靶CAR（DualCARs）、“串联”CAR（TandemCARs）和“通用”CAR（UniversalCARs）等，可提高CAR-T结合实体瘤靶点的有效性，提升治疗效果。
通过不同的CAR-T因子修饰技术，加强了CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞和提高CAR-T细胞的活化增殖能力。目前，CAR-T技术已经经历了4代的研发过程：第一代主要由CD3ζ而第5代研发正朝向通用型嵌合抗原受体领域进展。
1.5主要CAR-T产品
目前已经有2个CAR-T产品得到了商业化应用并实现了规模销售，分别是Gilead旗下Kite的Yescarta和诺华的Kymriah。两者作用靶点均为CD19，主要针对B细胞性淋巴瘤。前者于年经FDA批准上市，并于次年8月EMA批准上市。未来有一款产品也值得市场
