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Qi
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翊竑
#哮喘#是一种越来越常见的呼吸系统疾病，尽管病毒、细菌、环境毒素、臭氧和过敏原被认为是导致疾病急性加重和进行性恶化的原因，但确切触发因素和潜在分子机制仍不清楚。大约一半的哮喘患者会出现II型细胞因子驱动的炎症，也已有很多分子可靶向治疗干预这些途径。相反，对于非II型患者，除了吸入性皮质类固醇和β-肾上腺素能激动剂等非特异性治疗外，几乎没有可用的治疗选择。
近十年来，已有不少研究发现气道疾病患者中出现菌群失调，但对于内在机制还知之甚少。许多过敏原包含细菌衍生配体，如脂多糖（LPS），LPS能够诱导IL-1α、IL-1β、TNF-α等促炎介质，此外还有抑瘤素M（oncostatinM,OSM）。OSM是gp细胞因子家族的成员，在过敏性疾病中经常观察到OSM的水平升高。OSM可以刺激与哮喘相关的肺上皮和间充质细胞的多种反应，但它是否是过敏原或细菌驱动的气道炎症的主要驱动因素，以及靶向OSM是否可以防止细菌相关的病情恶化仍不清楚。
近日，来自美国基因泰克公司的MarkS.Wilson团队在ScienceTranslationalMedicine杂志上发表了一篇题为OncostatinMexpressioninducedbybacterialtriggersdrivesairwayinflammatoryandmucussecretioninsevereasthma的文章，这项研究表明LPS诱导的OSM为严重哮喘中转录反应的主要驱动因素，也是气道炎症和粘液分泌过多的重要因素，并指出OSM阻断疗法能够预防疾病进展和细菌相关的病情恶化。
研究人员首先对来自16名健康志愿者、28名轻至中度哮喘患者和57名重度哮喘患者的支气管镜刷检样品转录组进行了事后分析，以确定富集于严重哮喘的分子途径。其中，OSM，OSMR与其他几种gp依赖性细胞因子受体IL27RA等在重度哮喘患者中显着上调。类似地，MUC5AC、MUC2和SPDEF（杯状细胞分化和粘液过度分泌的转录调节因子），也在患有严重哮喘的个体中上调，提示OSM：OSMR轴在重度哮喘发生中的作用，且与炎症和粘液产生相关的基因可能存在关联。
图1.对健康个体和不同程度哮喘患者的支气管镜刷检转录组分析
为了识别OSM诱导的原发性人类疾病相关肺细胞中的致病途径和生物标志物，研究人员分别用重组OSM（rOSM）来刺激BAECs细胞（支气管气道上皮细胞），NHLF细胞（正常人肺成纤维细胞）和人ASMs（气道平滑肌细胞）。与已报道的哮喘严重程度相关的触珠蛋白（HP）和骨桥蛋白（SPP1）仅在BAECs中上调，相比之下，几种炎症细胞因子和趋化因子，如CXCL10、CCL7和IL24等仅在NHLF和ASM中上调，而在所有三种细胞类型中都观察到了OSM所诱导的已知参与哮喘发病机制的IL33和组胺受体HRH1。
为了证实OSM是否会加剧气道炎症反应，研究人员将功能获得性gpF/F小鼠（对gp依赖性细胞因子具有高反应性）暴露于补充了rOSM的过敏原屋尘螨（HDM）中，可以观察到放大的气道炎症和显著增加的粒细胞和淋巴细胞浸润，以及支气管肺泡灌洗液中的细胞因子（IL-5/3/6）和粒细胞趋化因子和生长因子（CCL11和G-CSF），这些数据支持OSM:OSMR轴导致更严重的气道炎症和哮喘发生。研究人员进一步利用Osm-/-小鼠来验证OSM对于过敏原引起的气道炎症是否是必要的。在HDM暴露后，与野生型小鼠相比，Osm-/-小鼠气道中的炎症细胞显着减少且细胞因子分泌减少，与粘液分泌相关Muc5ac、Muc5b和Il33的表达显著降低。
基于这一结果，研究人员开发了一种抗OSM的阻断抗体（24.A8），以测试在已确诊气道疾病的小鼠中阻断OSM是否可以进一步减少过敏原驱动的炎症。在气道施用rOSM前24小时，通过腹膜内注射24.A8，并在rOSM处理后15分钟随即对全肺裂解物进行检测，发现由OSM诱导的pSTAT3/5完全被阻断。此外，再用HDM刺激前施用24.A8可以显著减少粒细胞及炎性细胞因子和趋化因子。
在研究的最后，他们对新鲜的人肺组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），并将巨噬细胞鉴定为表达OSM的优势细胞类型，而BAECs和II型气道上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞表达OSMR。研究人员从野生型和Osm-/-小鼠中获取骨髓衍生巨噬细胞（BMDMs），并分别用PBS或LPS处理，通过气道递送将它们过继转移到小鼠肺部。在转移4小时后，接受野生型小鼠而非Osm-/-小鼠BMDMs的Osm转录物显著增加，且接受LPS处理的野生型和Osm-/-小鼠BMDMs的小鼠在肺组织表现出相当水平的Ill6、Il1b等表达，相比之下，接受野生型BMDMs的小鼠显示出更多的Muc5ac、Il33和Il5表达（图2）。
图2.巨噬细胞衍生的OSM对于促过敏性炎症反应的必要性
总的来说，这项研究利用Osm-/-小鼠和抗OSM阻断抗体证明OSM是HDM和LPS驱动的气道炎症和粘液产生中的重要且非冗余途径，为支持针对OSM的疗法的临床开发提供了科学依据，从而延缓哮喘进展和细菌驱动的病情恶化。
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