癌症研究细胞外囊泡对肿瘤癌细胞代谢重组的 [复制链接]

文章标签：肿瘤癌细胞癌症糖酵解成纤维细胞细胞外囊泡

肿瘤衍生的细胞外囊泡(TD细胞外囊泡)几乎涉及所有肿瘤方面，包括细胞增殖和转移、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗。TD细胞外囊泡将产物转移到内皮细胞中，从而增加精氨酸代谢和糖酵解，促进内皮增殖和血管生成。TD细胞外囊泡s将糖酵解酶和遗传物质从耐药癌细胞转移到敏感癌细胞，从而增强糖酵解，导致活性氧减少，增加化疗代谢，从而赋予其耐药性。细胞外囊泡携带和传递嘌呤代谢物、遗传物质和糖酵解酶，这些酶会增加MDSC中的糖酵解并将巨噬细胞极化为TAM，TAM与TD细胞外囊泡一起，对抑制对癌症的免疫反应有直接作用。

TD细胞外囊泡将成纤维细胞激活为CAFs，从而诱导CAFs中的糖酵解，进而促进增殖和转移。TD细胞外囊泡s作用于癌细胞以增加葡萄糖摄取，同时抑制转移前小生境细胞对葡萄糖的摄取，从而促进转移。TD细胞外囊泡超越直接TME以抑制糖酵解并增强成肌细胞中的OXPHOS，这会破坏肌管分化并部分解释恶病质。TD细胞外囊泡s在骨骼肌细胞中诱导胰岛素抵抗并转移AM以诱导脂肪分解和β细胞功能障碍，这表现为癌症相关的糖尿病。

细胞外囊泡对基质细胞的影响

人类成人真皮成纤维细胞暴露于人类黑色素瘤衍生的细胞外囊泡会导致有氧糖酵解增加，真皮成纤维细胞中的OXPHOS减少，从而导致细胞外酸化增加。酸性环境促进了转移性黑色素瘤细胞系中细胞外囊泡的释放，并改变了这些相同细胞外囊泡的含量。细胞外囊泡蛋白分析揭示了负责黑色素瘤迁移和侵袭以及转移和存活的不同途径的富集。乳腺癌分泌、细胞外囊泡包裹的miR-激活癌症相关成纤维细胞(CAF)中的信号传导以诱导代谢重编程。此外，活化的CAF显示出不同的代谢特征以响应代谢环境的变化。

在营养充足的环境中，经过miR-重编程的CAF可增强葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，从而为邻近的癌细胞提供能量。在缺乏营养的环境中，CAF通过将代谢废物（包括乳酸和铵）转化为富含能量的代谢物来解毒。因此，miR-介导的基质细胞代谢重编程通过适应代谢TME促进肿瘤的持续生长，从而导致增殖增加。

在鼻咽癌(NPC)中，分泌的细胞外囊泡中充满了潜在的膜蛋白1(LMP1)激活的正常成纤维细胞，从而成为癌症相关成纤维细胞(CAF)。在CAFs中，递送的LMP1激活了NF-κB/p65通路，进而增加了CAFs中的有氧糖酵解和自噬，CAFs吸收更多的葡萄糖并产生较多的乳酸，并将CAFs与OCSCC促进的癌细胞迁移和侵袭共培养。

细胞外囊泡对癌细胞的影响

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是卡波西肉瘤(KS)的病原体。KSHV感染的细胞通过细胞外囊泡特异性地将病毒编码的mRNA转移到周围细胞，从而稳定未感染细胞中缺氧诱导的因子-HIF1α葡萄糖代谢调节剂。这会将未感染的细胞外囊泡受体细胞转化为“饲养细胞”，分泌富含能量的代谢物，如乳酸和丙酮酸，并支持感染（细胞外囊泡脱落）细胞的生长。TD细胞外囊泡可以重新编程癌症和邻近的基质细胞代谢，以及全身能量代谢。

免疫逃逸

肿瘤抑制免疫反应的能力是癌症的标志之一。TD细胞外囊泡s可直接诱导免疫细胞凋亡并触发髓细胞分化为髓源抑制细胞(MDSCs)，以及抑制NK细胞的溶细胞活性和程序性外泌体表达死亡配体-1(PDL1)。

抑制自然杀伤(NK)细胞

细胞外囊泡会刺激乳酸的产生和分泌到细胞外空间。这会导致细胞外酸中毒，从而抑制NK增殖和功能，以及肿瘤特异性CD8+T淋巴细胞中的细胞溶解活性和细胞因子分泌受损。乳酸本身可以阻断T细胞的增殖、肿瘤浸润和细胞因子的产生，并抑制NK-、NKT-和CD8+细胞的细胞毒活性，以及增加抑制NK细胞毒作用的MDSCs的数量。

抑制T细胞

T细胞免疫抑制的另一种机制涉及细胞外腺苷与大多数免疫细胞表面的A1/A2A/A2B/A3腺苷受体结合。TD细胞外囊泡s可以以几种不同的方式影响腺苷诱导的免疫抑制。例如，CD39/CD73是催化ATP转化为AMP和AMP水解为腺苷的磷酸酶。这些磷酸盐由来自各种细胞系的细胞外囊泡表达，包括膀胱、结肠直肠、前列腺和间皮瘤细胞系。这种细胞外囊泡酶活性通过降解细胞外ATP产生细胞外腺苷，从而抑制T细胞活化。

巨噬细胞极化

与常氧TD细胞外囊泡相比，低氧肿瘤环境会刺激细胞外囊泡的分泌并改变低氧TD细胞外囊泡的蛋白质含量。这些低氧细胞外囊泡促进肿瘤浸润单核细胞/巨噬细胞的M2样极化并增强线粒体OXPHOS。M2巨噬细胞表明COX-2、PGES-1和IL-6的表达较高，它们已在宿主免疫抑制和肿瘤生长中发挥作用。

细胞外囊泡对耐药性的影响

耐药性是癌症研究中的一个主要课题。化疗耐药主要表现为药物转运和代谢、药物靶点的改变和适应性反应（DNA修复）。研究发现细胞外囊泡PKM2细胞外囊泡对CAF进行重编程以创造酸性微环境，促进NSCLC细胞增殖和顺铂耐药。卵巢癌中也描述了细胞外囊泡的蛋白质货物有助于癌症进展和耐药性的能力。

血管生成

肿瘤发展和繁殖常常需要产生新的血管来供应氧气、代谢物和去除废物。细胞外囊泡可以以不同的机制促进血管生成。

细胞外囊泡对癌症恶化及全身效应

肌肉萎缩是癌症患者的典型特征，这是一种与生存率降低、生活质量差和抗癌耐受性降低相关的复杂综合征。研究发现肺癌和结肠癌的细胞系衍生的细胞外囊泡通过减少线粒体呼吸和增加乳酸产生来影响肌管培养中的能量代谢。另外，还可以损坏成肌细胞的分化。细胞外囊泡肿瘤微环境衍生的细胞外囊泡的转移对癌细胞和基质细胞之间的通讯具有双向影响。例如，CAF分泌的细胞外囊泡可提供代谢物并抑制PC中的OXPHOS。因此，谷氨酰胺进行还原羧化以补充TCA中间体。这将谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。氨从癌细胞中扩散出来，然后促进自噬微环境，进而为癌细胞提供更多代谢物。TME细胞不仅会受到癌细胞的影响；它们还相互影响癌细胞的新陈代谢。

图为：基质衍生的细胞外囊泡对肿瘤微环境代谢重编程。基质细胞和癌细胞之间存在串扰。

肿瘤不仅仅是其癌细胞的集合体。TME靶向可以支持常规治疗并改善治疗结果。TME是一个复杂的生态系统，由细胞和细胞外基质组成，每一种都以不同的方式影响肿瘤发生。癌细胞需要大量的ATP和大分子来维持其增殖，这在肿瘤本身恶劣的环境中并不容易实现。细胞外囊泡是TME内的主要信息载体。它们传递改变受体细胞功能的蛋白质、氨基酸、脂质和核酸。#癌症#

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