荣昌生物研究报告第四次全球制药工业变革浪 [复制链接]

（报告出品方/作者：东亚前海证券，汪玲）

1.向Biopharma转型的创新生物药公司

1.1.公司股权架构清晰，高管团队远见卓识

荣昌生物于年由王威东先生和房健民博士在山东省烟台市创立，是一家具有全球化视野的创新型生物制药企业，公司致力于发现、开发和商业化用于治疗中国乃至全球多种医疗需求未被满足的自身免疫、肿瘤科和眼科疾病的特色生物药。目前，荣昌生物拥有全面一体化、端到端的药物开发能力，涵盖了所有关键的生物药开发环节，包括发现、临床前药理学、工艺及质量开发、临床开发及符合全球药品生产质量管理规范的生产。依托于融合蛋白、ADC和双抗三大研发平台，公司目前针对二十余种适应症共有七种产品处于临床开发阶段，用于治疗系统性红斑狼疮的泰它西普和用于治疗胃癌与尿路上皮癌的维迪西妥单抗均已在中国获批上市并纳入医保。年11月9日，荣昌生物在港交所上市，年3月31日在上交所科创板上市，公司正式挺进“A+H”股时代。

公司股权架构清晰。公司股权架构清晰，截止到年6月30日，公司前五大股东分别是中央结算（代理人）有限公司、烟台荣达创业投资中心(有限合伙)、FANGJIANMIN和国投(上海)科技成果转化创业投资基金企业(有限合伙)、烟台荣谦企业管理中心(有限合伙)，前十大股东的持股比例合计为77.56%。王威东、房健民、林健、王荔强、王旭东、邓勇、熊晓滨、温庆凯、杨敏华、魏建良为公司的共同实际控制人并在公司的重大决策上保持一致行动关系。公司目前拥有四家全资子公司，分别是烟台同益生物技术有限公司、瑞美京（北京）医药科技有限公司、荣昌生物医药研究（上海）有限公司和上海荣昌生物科技有限公司。

管理层皆行业老兵，经验与全球化视野兼备。联合创始人及董事长王威东拥有25年制药领域的创业、运营及管理经验。联合创始人、首席执行官兼首席科学官房健民博士拥有逾20年的生物制药研发方面的丰富经验及逾40项药物发明专利，是国内生物制药行业为数不多的具有从新药发现到成功商业化经验的企业创始人。何如意博士曾在美国FDA及中国药监局工作近20年，是中国在药品的临床开发及全球监管制度领域最权威的专家之一。总裁傅道田博士曾任GenzymeCorp的研发副总裁和丽珠医药集团的副总裁兼执行董事。首席财务官李嘉曾就职于高盛亚洲投资银行部门，主要负责覆盖亚太地区医疗行业。首席技术官朱梅英博士拥有超过25年的美国生物药研发经验，先后在辉瑞制药、百时美施贵宝、Xencor生物、安斯泰来制药等国际医药巨头企业担任重要领导职位。首席质量官黄开胜曾就职于美国威斯康星大学、安进公司、德米拉制药公司等，曾领导或参与了十几个新药的IND或BLA的申报工作。

1.2.研发平台先进，产品矩阵丰富

三大核心技术平台为丰富公司的产品梯队提供了有利底层支撑。抗体和融合蛋白平台专注于通过利用公司自有的杂交瘤单克隆抗体平台、人源抗体文库噬菌体展示平台、美洲驼纳米抗体噬菌体展示平台及生物信息辅助蛋白设计（包括Fc融合蛋白的改造）等技术进行新型单抗及融合蛋白药物的研发。基于该平台公司研发了泰它西普（RC18）、RC28等多个创新生物药。抗体药物偶联物（ADC）平台涵盖抗体合成、连接子、小分子细胞毒素等关键技术，公司通过研究多种偶联方式、连接子与细胞毒素的不同组合方式，不断优化ADC的分子结构，并利用专有桥接偶联技术开发同质均一的ADC产品，维迪西妥单抗（RC48）即源于该平台。双功能抗体平台则专注于前沿设计与工程化开发具有较大开发潜力的下一代双抗药物，该平台可产生多种不同类型结构及功能已得到验证的双功能抗体，并且双抗的表达水平已达到商业化生产的要求。

研发管线丰富，覆盖自身免疫、肿瘤科和眼科疾病三大领域。公司已开发了20余款候选生物药产品，其中有10余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或IND准备阶段，均为靶向生物创新药；公司已进入临床试验阶段的7款产品正在开展用于治疗20余种适应症的临床试验，其中两款产品进入商业化阶段、5款产品处于临床试验阶段。公司核心产品为泰它西普、维迪西妥单抗和RC28。泰它西普已上市的适应症有系统性红斑狼疮，IgA肾炎、重症肌无力、干燥综合症等众多适应症正在布局。维迪西妥单抗已上市的适应症为胃癌和尿路上皮癌，膀胱癌、乳腺癌等临床试验正在推进。RC28是一种VEGF受体、FGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，目前糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变临床试验进展到Ⅱ期。

研发团队实力雄厚，全球化研发体系已然形成。公司建立了一支由余名高学历专业人才组成的研发队伍，其中硕士及以上学历占比超过38%，多数成员拥有逾20年的医药行业从业经历与成功经验。截至年6月30日，公司已在20多个国家或地区累计拥有98项已授权专利（其中发明专利70项），还有超过项在申请专利。年4月，荣昌生物质量研究部实验室正式通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可，获得“生物制品”理化检测领域实验室认可证书，这标志着荣昌生物申请的认可项目获得“国际通行证”，具备了按相应认可准则开展检测服务的技术能力，可在认可的范围内使用CNAS国家实验室认可标志和ILAC（国际实验室认可合作组织）国际互认联合标志。荣昌生物质量研究部实验室顺利通过认可不仅能提高实验室知名度，还有助于公司对标国际、国内权威机构标准并紧跟国际前沿科研成果，形成一系列市场认可的技术体系、方法和标准，进而增强核心竞争力。此外，为了充分利用全球生物医药行业的开发资源，公司已在山东烟台、上海和美国加利福尼亚州建立了3个研发中心，从事药物早期发现和临床前研究。同时，在中国北京和美国华盛顿建立了常驻的临床试验及药品注册的专家团队，使公司能科学、高效地开展产品临床研究及注册工作。

高研发投入是公司的底色。公司的研发投入从年的2.16亿元增长至年的7.11亿元，年均增长率达48.65%。目前仍维持高研发投入强度，年H1公司研发投入为4.05亿元，预计全年研发投入有望超10亿元。研发人员在公司员工中占绝对比重，已经由年底的37.28%上升至年中的44.28%。

1.3.商业化进程加快，LicenseOut刷新纪录

公司目前共有两款商业化产品，分别是泰它西普和维迪西妥单抗。泰它西普于年3月获得NMPA批准有条件上市，获批适应症为治疗系统性红斑狼疮，也是荣昌生物首款获批上市的产品。维迪西妥单抗于年6月获得NMPA批准有条件上市，截至目前获批适应症为HER2表达胃癌和HER2表达尿路上皮癌。Licenseout给荣昌生物带来丰厚交易款和广阔海外市场。年8月，荣昌生物与全球知名生物制药公司Seagen就维迪西妥单抗达成全球（亚太地区仅含新加坡、日本）海外授权交易合作协议，获得总额高达26亿美元的首付款和里程碑付款、外加Seagen负责区域净销售额从高个位数到百分之十几的梯度销售提成，这一交易刷新了当时中国药企出海的纪录。

专业化销售团队为实现两款产品的快速商业化赋能。公司高度重视销售团队建设，截至年6月30日止，泰它西普和维迪西妥单抗分别拥有人和人的具有丰富经验与专业背景的销售及营销团队。泰它西普销售主要由吴静平负责，吴静平此前曾担任三生国健药业（上海）总经理，负责三生益赛普等产品的销售。益赛普在过去多年里都一直是国内自身免疫疾病销售最好的产品之一。维迪西妥单抗的销售主要由TangGang负责，其曾在阿斯利康、辉瑞、罗氏、BMS等多家外企担任销售总监，负责过多个肿瘤产品的销售。根据荣昌生物半年报，公司自身免疫商业化团队已覆盖全国31个省份个城市的家医院，准入家医院家双通道药房，公司拟计划于年年内继续扩大这支队伍；肿瘤科商业化团队已覆盖全国29个省份个城市的家医院，准入家医院，公司拟计划于年年内继续扩大这支队伍。

两款产品双双进入医保，有望实现快速放量。泰它西普和维迪西妥单抗自年上市后年即进入医保。维迪西妥单抗60mg价格由医保前的元降至元，降幅为71.85%。泰它西普80mg的价格由医保前的元降到.8元，降幅为68.34%。在创新药医保政策的加持下，两款产品的放量速度将会进一步加快。

核心产品商业化以来，公司业绩实现稳步增长。荣昌生物年和年H1营业总收入分别达到14.26亿元和3.5亿元，扣非归母净利润分别为1.76亿元和-4.95亿元。公司年的盈利既包括泰爱（泰它西普）万元和爱地希（维迪西妥单抗）万元的销售收入，同时也包括年10月收到Seagen支付的针对维迪西妥单抗全球授权许可的2亿美元首付款。而今年H1出现亏损的主要原因是研发费用和商业化等项目开支的增加。H1研发投入合计4.05亿元，同比增长37.68%，销售费用合计1.5亿元，同比增长%。

1.4.加快产能布局，满足市场需求

在规模化生产方面，公司已建立符合全球GMP标准的生产体系。生产体系包括21个升一次性袋式生物反应器在内的细胞培养、纯化、制剂及罐装等生产车间及配套设施。凭借在抗体类药物领域的生产实力与多年经验，公司已通过山东省食品药品审批认证中心关于泰它西普、维迪西妥单抗两款产品的药品GMP符合性检查。公司正在规划与建设新的生产设施，并计划在年末将原液总产能扩大至升。

2.泰它西普：BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，自免疾病治疗领域潜在“现象级”产品

2.1.泰它西普拥有核心优势，自免市场需求强劲

2.1.1.自身免疫疾病治疗药物市场空间巨大

自身免疫疾病具有影响广，病程长，难以治愈，复发率高的特点。目前认为自身免疫疾病的发病原因是由于遗传、环境等因素诱发的自身免疫消除，而这将进一步导致自身抗原不受调控的免疫激活和随后的组织损伤，最终的结果是患者自身的B细胞和T细胞将识别自身抗原并控制患者自身的免疫系统状态。根据免疫细胞靶向的自身抗原，自身免疫疾病可分为器官特异性自身免疫疾病和系统性自身免疫疾病。目前已发现的自身免疫疾病超过多种，覆盖了包括心脏、大脑、神经、肌肉等几乎所有的人体器官。自身免疫疾病临床表现为慢性炎症，持续时间长，一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，且部分疾病病情凶险，导致高致残率和高死亡率，目前针对自身免疫性疾病的治疗面临着巨大的挑战。

从全球市场来看，靶向生物制剂已经取代小分子药物成为治疗自身免疫性疾病的主要药物。据FrostSullivan测算，全球自身免疫疾病治疗药物市场将从年的1,亿美元增长到年的1,亿美元，CAGR达3.9%，至年将增长至1,亿美元，其中生物药的占比将超过80%，生物药的增速高于整体市场。

中国自身免疫疾病治疗药物市场仍以小分子药物为主，但随着创新生物制剂研发的蓬勃发展，生物制剂市场迅速扩张。据FrostSullivan测算中国自身免疫性疾病治疗市场生物药市场份额将从年的23.8%上升到年的69.1%，市场规模从6亿美元增加至亿美元，年至年的复合年增长率高达51.6%。

创新靶向生物药与传统化疗、激素及免疫抑制剂等治疗方法相比优势较为明显。靶向生物药产品可以与靶点高效、特异性结合，实现对病灶的精准给药，降低全身性毒性，从而拓宽治疗窗口。而且通过基因工程及蛋白质工程等手段进行结构改良后的生物药也可将潜在的免疫原性降至最低，提高人体对生物药的免疫耐受性。在自免疾病的治疗中随着生物药的普及存在明显全身性毒副作用的免疫抑制剂、激素和化疗等传统药物会被逐步替代。目前全球范围内针对自身免疫疾病的创新生物制剂仍非常有限。截至年，在自免领域中国批准的治疗类风湿性关节炎的原创生物制剂数量为4个，全球范围内批准10个；中国批准的治疗系统性红斑狼疮的原创生物制剂数量为2个，而全球范围内仅批准1个。

2.1.2.泰它西普竞争优势突出

泰它西普（泰爱，RC18）是将BLyS受体TACI的胞外特定的可溶性部分与人血清中免疫球蛋白G1的Fc部分相结合而形成的一种TACI-Fc融合蛋白。与BAFF-R和BCMA受体相比，TACI受体对BLyS和APRIL两种配体具有较高亲和力，泰它西普可以通过靶向BLyS及APRIL进而有效阻止它们与细胞膜受体TACI，BCMA，BAFF-R之间的相互作用，从而阻断BLyS和APRIL对B淋巴细胞增生和T淋巴细胞成熟的促进作用，达到治疗多种自身免疫疾病的目的。

从结构上来看：（1）双靶点抑制效果更好。双靶点的结构设计使泰它西普相比单靶点同类产品可以实现同时对B细胞和T细胞的抑制，从而达到更好的治疗效果；（2）高生物活性。泰它西普在结构上保留了大部分人类TACI分子的N终端及C终端区域，因而对于BLyS、APRIL及其同源/异源三聚体具有天然的高度亲和力；（3）稳定性更好，半衰期更长。截取人类IgG1的Fc片段作为泰它西普的组成之一，可以有效提高RC18的稳定性和半衰期。（4）免疫耐受性更优。IgG1具备一定的致耐受性，在IgG1重链架构内对TACI片段进行改造，可以提高泰它西普的免疫耐受性；（5）低免疫原性。接近全人源化的TACI和全人源化的IgG1Fc设计可有效降低泰它西普潜在的免疫原性，提高产品安全性。

从生产上来看：人源化以及经过分子信息学优化之后的分子结构设计使泰它西普的分子稳定性有效提高，半衰期延长，更加适用于大规模工业化生产。目前，公司已建设了符合GMP要求的融合蛋白生产设施，已实现融合蛋白产品的稳定和高效生产，可以满足注册性临床以及商业化后的生产需求。

2.2.革新系统性红斑狼疮治疗手段

系统性红斑狼疮（SLE）是一种潜在的致死性系统性自身免疫疾病，发病后往往累及全身多个脏器，如不及时治疗，可能造成受累脏器的不可逆性损伤，最终导致患者死亡，即使接受治疗也容易复发。这种疾病的常见初级症状包括发烧、不适、关节痛、肌肉痛和疲劳，严重后果包括血脑屏障上皮细胞严重损伤、神经系统紊乱、严重认知障碍、终末期肾病和严重的血栓形成。

国内SLE患者群体庞大，有效治疗手段匮乏。根据弗若斯特沙利文测算，年全球SLE患病人数达到.55万人（美国约28.24万人，中国约.49万人），预计到年将达到.56万人（美国约29.32万人，中国约.95万人）。相应地，美国SLE治疗生物药市场的规模预计将由年的8亿美元增至年的35亿美元，CAGR达34.7%，而中国SLE治疗药物市场将由3亿美元增至27亿美元，CAGR达41.8%。根据《中国系统性红斑狼疮指南》，目前国内系统性红斑狼疮的治疗以传统的糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂等传统化学药物为主，但这些治疗手段反应率不足、复发风险高、副作用明显，因而疗效和安全性更好的新型系统性红斑狼疮治疗药物将具备较大的市场潜力。

在次要终点方面，泰它西普对IgM、IgG及IgA较基线降低的百分比数据整体优于全球首个用于治疗SLE的生物制剂葛兰素史克的贝利尤单抗，且应用剂量（mg、mg、80mg）整体低于贝利尤单抗的mg（非头对头试验），而且能更早达到主要终点（48WVS52W），显示出了泰它西普在治疗大适应症SLE方面的巨大竞争力。

泰它西普在SLE的治疗中显示出了良好的安全性及耐受性。在80mg至mg剂量组中，严重不良事件发生率为12.9%至15.9%，接近安慰剂组的严重不良事件发生率16.1%；在80mg至mg剂量组中，不良事件的发生率为90.3%至93.5%，与安慰剂组的不良事件发生率82.3%之间在统计学上不存在显著差异。大多数不良事件属于轻度或中度，因不良事件或不良反应而停止治疗的患者比例与安慰剂组近似或更低。针对儿童难治性SLE泰它西普取得积极进展。15例糖皮质激素不能耐受的难治性儿童SLE患者，泰它西普联合标准疗法在给药5~26周后（中位病程为30个月），SRI-4应答率达到66.7%（10例）；12例糖皮质激素摄入量从40mg/d降至17.5mg/d；8例在治疗后尿蛋白下降，基线24h蛋白尿0.5g。8例中有2例尿蛋白转阴，5例血浆白蛋白恢复正常，3例肾功能损害有不同程度的改善，肾小球滤过率（eGFR，ml/min·1.73m2）分别从17.4上升到26.6，40.7上升到48.2，63.2上升到.0。总的来说，泰它西普联合标准治疗可显著提高难治性儿童SLE患者的SRI-4缓解率，减少糖皮质激素用量，对狼疮性肾炎也有疗效，而且相关药物不良事件可控。

针对SLE泰它西普具有全球竞争力，有望在国内国际两个市场取得成功。从国内市场来看，截至年7月，中国用于系统性红斑狼疮的已上市药品仅有两种，分别是葛兰素史克的贝利尤单抗和荣昌生物的泰它西普。贝利尤单抗是全球首个用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂，年在中国上市，年在上市第二年治疗SLE适应症进入医保。从非头对头临床试验结果来看，泰它西普优于贝利尤单抗，疗效更加显著。在中国目前仅有两款创新生物药anifrolumab和litifilimab进入Ⅲ期临床，目前处于入组过程中，泰它西普已取得先发优势。从全球市场来看，由于葛兰素史克的贝利尤单抗上市较早且缺少竞品目前在系统性红斑狼疮生物药市场仍占据主导地位。据葛兰素史克年报显示，贝利尤单抗销售额从年的3.06亿英镑增长至年的8.74亿英镑。但从目前的临床数据来看泰它西普相比于贝利尤单抗具有Best-in-class的潜质，即使在美国市场也是少有的双靶点生物药而且进度领先（正在美国开展III期临床试验），我们认为泰它西普有望全线出圈，革新全球系统性红斑狼疮治疗的面貌。

至于年获FDA批准用于治疗中度至重度系统性红斑狼疮的阿尼鲁单抗（阿斯利康研发），支持该药物获批的TULIP-2III临床试验选取的主要终点是要求所有器官部分缓解的BICLA，而针对SRI-4临床终点指标阿尼鲁单抗并未显示出统计学显著差异。虽然SRI-4和BICLA都是综合分析临床分析指标，但是前者要求部分器官的彻底改善，相比于BICLA在衡量临床改进时更为敏感。此外，阿尼鲁单抗70-80%入组患者皆为IFN高表达，但高表达人群相比全人群患者并未显示出更优的SRI-4或BICLA响应率，因而阿尼鲁单抗的临床疗效仍不明确，需要真实世界进一步检验。

2.3.类风湿关节炎处于临床Ⅲ期关键阶段

类风湿关节炎治疗药物市场空间巨大，新型治疗手段翘首远望。类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄段。RA的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等。根据弗若斯特沙利文报告，全球类风湿关节炎患者发病人数由年的3,万人增加至年的3,万人（包括中国约万人）。预计全球类风湿关节炎患者发病人数将于年达到4,万人（包括中国约万人），并于年达到4,万人（包括中国约万人）。

美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、亚太风湿病学学会联盟（APLAR）及中华医学会风湿病学分会等多个国际风湿病领域的学术组织分别制订或修订了各自的RA诊疗指南，其中中国类风湿关节炎诊疗指南制定了详尽的类风湿性关节炎的诊疗流程。RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成抗风湿药物（DMARDs）治疗：推荐首选单用甲氨蝶呤，当存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。若单一传统合成DMARDs治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）或一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。

对于化学合成的非生物DMARDs应答不充分或不耐受的患者通常会使用能阻断部分与RA发病机制相关关键分子的生物药如肿瘤坏死因α（TNF-α）、选择性T细胞共刺激分子、分化簇20（CD20）、白细胞介素（IL）等，目前，国内共有7款治疗RA的原研生物药获NMPA批准上市，大部分是TNF-α抑制剂，但仅托珠单抗和阿巴西普获批治疗中度或重度活动性类风湿关节炎及对TNF-α抑制剂表现出较弱反应的患者。此外，国内还上市了4款英夫利昔单抗的生物类似药，分别来自迈博太科药业、西安杨森、海正药业和嘉和生物；6款阿达木单抗的生物类似药，分别来自百奥泰、海正药业、信达生物、复宏汉霖、正大天晴和君实生物/迈威生物。随着时间推移，低药物血清水平、快速清除及免疫原性等多种原因RA患者对现有生物DMARD的临床应答逐渐消失。此外，现有生物DMARD在安全性、给药方案及价格方面仍存在局限性，因此推出RA新的治疗方案迫在眉睫。

目前，美国共有4款、中国共有7款治疗RA的生物药处于临床研究。泰它西普目前是唯二在中国获批进入III期临床试验的用于治疗RA的非TNF-α抑制剂生物药，该项试验计划共招募名患者，截至年7月31日，累计招募了名患者。

2.4.布局罕见病——视神经脊髓炎谱系疾病处于临床Ⅲ期关键阶段

罕见病是对患病率极低、患者总数少的疾病的统称。目前世界上罕见病的定义并不一致。欧盟将罕见病定义为患病率小于5/00导致衰弱或危及生命的疾病。美国将罕见病定义为患者人数小于20万的疾病，或患者人数大于等于20万，但预期其治疗药品销售额难以收回研发成本的疾病。而我国以分批目录的形式进行罕见病划定，《第一批罕见病目录》共收录中罕见病种。依据《中国罕见病定义研究报告》，中国约有罕见病患者万人。近年来，我国不断在罕见病药物获批上市层面给予支持。年11月至今，国家药监局、国家卫健委陆续发布三批次临床急需境外新药名单，涵盖的药品数量分别为40个、26个、7个，共计73款。在三批名单的73款药品中，罕见病药物达到37个，占比达到50.68%。在已经获批的46个药物中，罕见病药物达到21个，占比45.65%。

视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）患病人数不多，但复发率高、危害大，缺少有效治疗手段。NMOSD是一种自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统免疫性疾病。NMOSD的发病机制主要与水通道蛋白4（AQP4）抗体相关，是不同于多发性硬化症的独立疾病实体。NMOSD多发于青壮年，女性居多，临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征，复发率和致残率高，90%以上为多时相病程，其中40%-60%在1年内复发，约90%在3年内复发，导致患者丧失行动能力或失明。自然病程患者中，约50%在5-10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍。根据NMOSD诊治指南（），NMOSD患病率在全球各地区约为（0.5~10）（/10万人·年），在非高加索人群中更为易感；基于年我国的住院登记系统的数据，我国NMOSD发病率约为0./（10万人·年），儿童和成人分别为0./（10万人·年）和0./（10万人·年）。据弗若斯特沙利文测算，全球视神经脊髓炎谱系疾病患者人数由年的约16.38万人增加至年的约17.10万人（包括中国约4.89万人）。预计全球视神经脊髓炎谱系疾病患者总数将于年达到约17.96万人（包括中国约5.12万人），并于年达到约18.76万人（包括中国约5.26万人）。

目前，针对NMOSD的治疗主要是在急性期大剂量的激素或丙球冲击治疗和血浆置换，在缓解期进行免疫抑制治疗预防复发。然而，现有的糖皮质激素和免疫抑制剂存在较多的副作用，血浆置换虽能过滤致病性抗体和细胞因子等，但无法抑制新的致病性抗体的产生。因此，积极寻找既能有效缓解NMOSD疾病进展，又能避免激素及免疫抑制所带来的副作用的治疗方案是降低NMOSD患者致残率的关键，也是提升NMOSD救治水平的关键点。

泰它西普联合血浆置换可延缓NMOSD复发且安全性良好。8月2日，国际权威期刊CNSNeuroscienceTherapeutics和FrontiersinNeurology公布了研发者发起的泰它西普联合血浆置换治疗NMOSD的临床试验结果。这是一项单中心、单臂、开放标签临床试验，共纳入8例中国复发性NMOSD患者，所有患者均给予血浆置换3次，随后给予泰它西普mg/周，共46次，首要终点是入组后第一次复发的时间。研究结果显示，在8名符合条件的患者中，5例患者治疗48周后无复发，2名患者复发，1名患者因中性粒细胞计数低而退出临床试验，未发生严重不良事件。血浆置换过滤去除NMOSD患者体内的致病性抗体后，使用泰它西普可抑制NMOSD患者体内自身免疫反应和抗体的产生，从而延长患者的复发间期，降低残疾功能评分，且安全性良好。这项探索性研究克服了现有的NMOSD治疗缺乏有效干预靶点、复发率高、副作用大的难题，为NMOSD患者新的治疗选择奠定了学术基础。

针对NMOSD泰它西普国内研发进度领先，竞争格局良好。泰它西普用于治疗NMOSD正在中国开展一项随机、双盲及安慰剂对照的III期临床试验，以评估泰它西普治疗NMOSD的疗效及安全性。该项试验共计划招募名患者，截至年7月31日完成例患者招募。预计年递交NDA，年获批上市。

2.5.其它处于临床早期的适应症

2.5.1.原发性干燥症（SS）

原发性干燥症尚无有效治疗药物，未满足的临床需求缺口巨大。原发性干燥症是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺损伤为特征的慢性、系统性自身免疫病。原发性干燥症在我国人群中的患病率是0.33%—0.77%，是最常见的中老年人的自身免疫性结缔组织病，女性多见。80%以上患者会出现干燥、疲乏和疼痛等表现。根据弗若斯特沙利文测算，全球干燥综合症患者发病人数年达.77万人（包括中国63.13万人），预计年全球患病人数将达到.28万人（包括中国64.18万人）。相应的全球干燥综合症治疗药物的市场预计将由年的22亿美元增至年的35亿美元，CAGR达9.2%，而中国市场将由1.6亿美元增至2.7亿美元，CAGR达11.5%。

标准治疗SS涉及严重不良事件，泰它西普有望填补SS的治疗空白。目前SS的标准治疗手段是可缓解症状的胆碱能激动剂、皮质类固醇、免疫抑制剂等，但它们通常涉及严重不良事件，全球并无用作治疗干燥综合症的生物药获批。在中国，用于治疗干燥综合症的创新生物药的在研管线数量相对较小，仅有包括泰它西普在内的两种生物药处于临床研发阶段。目前，泰它西普治疗SS的Ⅱ期临床已完成，试验数据显示泰它西普mg剂量组与安慰剂相比，ESSDAI评分较基线的变化量和安慰剂组组间差异有统计学意义，预计SS适应症在今年下半年进入临床Ⅲ期阶段。

2.5.2.免疫球蛋白A肾病（IgA）

IgA肾病尚无特定治疗药物，未满足的临床需求缺口巨大。IgA肾病是世界上最常见的原发性肾小球疾病，以系膜细胞和基质增多，系膜区IgA沉积为特点，发病机制目前尚不明确，临床上常由呼吸道或消化道等粘膜感染诱发或加重。中国IgA肾病比例更远高于其他地区，占到原发性肾小球疾病近50%。根据弗若斯特沙利文测算，年全球IgA肾病患者总数达.69万人（包括中国的万人），年将达.06万人（包括中国的万人）。相应的全球IgA肾病治疗药物市场预计将从年的5.67亿美元增至年的11.96亿美元，CAGR达16.1%，中国市场则是从0.37亿美元增至1.09亿美元，CAGR达24.6%。

2.5.3.复发缓解型多发性硬化症（MS）

全球多发性硬化症（MS）药物市场快速扩张。多发性硬化症是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，临床症状表现为极度疲劳、麻木、虚弱、视力困难等。病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。根据弗若斯特沙利文测算，年全球MS患者总数达.64万人（包括中国的4.85万人），年将达.47万人（包括中国的4.85万人）。相应的全球MS肾病治疗药物市场预计将从年的亿美元增至年的亿美元，CAGR达1.9%，中国市场则是从3.3亿美元增至9.0亿美元，CAGR达22.3%。

2.5.4.全身型重症肌无力（MG）

全球重症肌无力（MG）药物市场快速扩张。重症肌无力（MG）是一种神经肌肉疾病，由针对突触后膜上乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶或其他乙酰胆碱受体相关蛋白的自身抗体引起。全球及中国重症肌无力治疗药物市场预计持续快速增长，根据弗若斯特沙利文测算，全球MG治疗药物市场将从年的12.6亿美元增至年的30.48亿美元，CAGR达19.3%，中国市场则是从0.46亿美元增至2.5亿美元，CAGR达40.2%。

目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）以及胸腺切除为主，生物药相对较少。世界范围内治疗重症肌无力的创新生物药只有三款，分别是亚力兄的Soliris、依库珠单抗的长效版Ultomiris以及Vyvgart。在中国，再鼎医药最快，其Efgartigimodalfa-fcab已提交BLA，巴托利单抗、尼卡利单抗、伊奈利珠单抗和Rozanolixizumab等研究已进入临床Ⅲ期。目前，泰它西普治疗MG的Ⅱ期临床已完成，并已取得积极结果，计划将在中国进一步开展相关临床试验研究。

2.6.销售预测

我们预计泰它西普在中国市场的销售额有望在年突破61.20亿元，在海外市场的销售额有望达到10.62亿元。其中系统性红斑狼疮适应症年国内销售额有望达到36.09亿元，在海外销售额有望达到5.93亿元。预测基于以下假设：

1.患者人数：根据弗若斯特沙利文报告，以SLE适应症为例，年国内SLE患者数量为.49万人，年以0.66%的CAGR预计增加到.95万人，年以0.47%的CAGR预计增加到.47万人。其他适应症中国和海外的每年患者人数均以弗若斯特沙利文报告的数据为基本假设。

2.获批年份：根据不同适应症所处的试验阶段，预测上市时间。在中国，中重度系统性红斑狼疮（SLE）已上市，中重度类风湿关节炎（RA）和复发性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）处于临床Ⅲ期，原发性干燥症（SS）、重症肌无力（MG）、多发性硬化症（MS）和IgA肾病处于临床Ⅱ期。假设RC18的RA、NMOSD、SS、MG、MS和IgA肾病适应症分别在中国于、、、、、年获批。在海外，SLE和RA分别处于临床Ⅲ期和Ⅱ期，假设SLE和RA在海外分别于和年上市。

3.泰它西普渗透率：在中国，以SLE适应症为例，国内SLE生物药匮乏，泰它西普上市后渗透率有望快速提升，假设第一年渗透率是1.5%，进入医保后渗透率增加至4%，此后每年同比增加30%，同时根据各个适应症的情况假设中国和海外不同的渗透率。

4.泰它西普年度治疗费用：在中国，泰它西普规格80mg/支，推荐使用剂量为mg/次，每周给药一次，进入医保前售价元/80mg，患者援助计划后年用药费用约9万元。进入医保后泰它西普价格为.8元/80mg，年用药费用降为7.86万元。假设每两年医保谈判续约成功，泰它西普价格每两年降低10%。在海外，根据加拿大药品和卫生技术署出版的贝利尤单抗药物经济学报告：该药物规格为mg/mL，提交的价格为每mg.79美元。在每周mg的推荐剂量下，每位患者的平均年费用为美元。根据目前已披露的非头对头的临床数据来看，RC18优于贝利尤单抗，假设RC18在美国患者的平均年费用为40,美元。

5.研发成功率根据InformaPharmaIntelligence发布的《ClinicalDevelopmentSuccessRatesandContributingFactors-》和国内市场情况，假设RC18在国内开展的RA、NMOSD、SS、MG、MS和IgA肾病适应症的研发成功率分别为80%、80%、80%、80%、60%和60%。假设RC18在海外开展的SLE和IgA肾病的研发成功率分别为80%和60%。

3.维迪西妥单抗：中国多特异性药物的先驱

3.1.中国抗肿瘤药物市场空间巨大，ADC开启肿瘤治疗新范式

3.1.1.庞大的中国抗肿瘤药物市场将迎来结构性转变

受人口老龄化、环境污染、生活方式等多种因素影响，中国的癌症新发病率较高，根据弗若斯特沙利文测算，年国内癌症新发病人数达到.88万，约占全球癌症发病人数的四分之一，预计到年中国癌症新发病人数将增长到.57万。相应地，中国抗肿瘤药物市场规模将从年的1,亿元增至年的4,亿元，CAGR达16.1%。年全球抗肿瘤药物以靶向药物为主，占市场整体的60％以上，免疫治疗药物占比超过化疗药物，市场占比达23.4％。与全球医药市场结构不同，中国肿瘤药物市场仍以化疗药物为主，占市场整体的63.4％，靶向治疗和免疫治疗的起步相对较晚在医药市场整体中的占比较全球水平低。随着政策推动、新药上市及患者负担能力的提高，靶向治疗和免疫治疗在国内肿瘤药物市场中的占有率将快速提升，预计到年将分别达到45.9%和39.9%，生物制剂将取代化疗药物成为癌症治疗的主要药物。

3.1.2.ADC开启肿瘤治疗新范式

从纵向上看，现代制药工业至今发生了四次变革性浪潮。第一次：药物分子明确，靶点未知；第二次：药物分子与靶点均明确；第三次：生物药。年全球第一个ADC药物Mylotarg的上市，标志着第四次变革性浪潮的开始，制药工业从此进入多特异性药物时代（Multispecificdrug）。与一个靶点一个药（1T1D）的理性药物设计不同的是，专性多特异性药物则是通过两个或两个以上实体发挥作用，将药物活性限制在一个特定位点（减小药物副作用），或者将靶标锚定到细胞的特定效应器旁边，使该效应器对靶标进行调节（可以对不可成药靶点发挥作用）。多特异性药物的特点是可以形成2个或多个药物-靶点结合界面，理论上可以靶向任何蛋白，靶点的重要性下降，而平台的重要性提高。

从横向看，ADC药物是目前疗效和技术成熟度最优的的药物形态。尽管利用单克隆抗体进行靶向治疗已经成为癌症和免疫性疾病治疗的普遍手段，但在肿瘤、自身免疫疾病等治疗中仍需阻断多重信号通路避免代偿效应。同时由于病毒的高突变率对于病毒感染疾病也常需要结合多抗原位点阻止病毒逃逸，单抗药物只能结合单一靶点，发挥单一生物活性这一性质，已远远满足不了应用需求。基因治疗仍处于探索阶段，技术障碍、安全隐患以及伦理问题都是面临的挑战，包括解决整合基因载体的遗传毒性或关闭靶向基因组编辑，提高基因转移水平或基因组编辑效率，解决体内对载体的免疫反应，并对如基因组编辑的伦理争议和昂贵的治疗费用等问题达成社会共识等。溶瘤病毒疗法在肿瘤靶向治疗领域取得了突破性进展，在临床前和临床研究中均表现出巨大的治疗潜力和临床应用前景，但在溶瘤效力、肿瘤靶向性、生物安全性等方面仍有一定的局限性。以CAR-T为代表的细胞疗法是近年来新兴的治疗方式，虽然在临床研究中取得了显著成功，但目前看来只是对血液瘤效果较好，对实体瘤效果较差。此外，细胞疗法本身是一个活体药物，面临的挑战众多，包括细胞来源、产生足量安全有效的产品，可靠的CMC，一整套流程下来成本巨大，商业化任重道远；双抗药物也是近年来开发的热点，但是研发壁垒太高，全球仅5款获批上市。ADC作为承上启下多特异性药物的代表，将引领今后一段时间医药市场的发展，市场空间将进一步扩大。

抗体偶联药物（ADC）是一类结合了化学疗法和免疫疗法双重优势的多特异性药物，由单克隆抗体（Antibody）通过特定的连接子（Linker）与细胞毒性分子或放射性物质偶联而成。ADC通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使毒素分子进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。

3.2.维迪西妥单抗竞争优势显著

维迪西妥单抗（RC48）结构设计创新。维迪西妥单抗的抗体部分为靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，连接子部分为Mc-VC-PAB，细胞毒素为MMAE。荣昌生物对ADC的连接子进行技术升级，维迪西妥单抗的可裂解连接子可以基于“旁杀效应”带来更好的肿瘤杀灭效果。同时连接子肽键断裂依赖的溶酶体蛋白水解酶在血液中活性极低，而在细胞内活性较高，可以提高ADC药物的血液稳定性和安全性，降低ADC的脱靶毒性。

维迪西妥单抗对HER2的高亲和力决定了其对HER2阳性细胞的高选择性。Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）是罗氏研发的一款HER2ADC药物，由靶向HER2的曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过不可裂解的硫醚连接子MCC连接而成。根据体外试验结果，维迪西妥单抗显示出相比曲妥珠单抗更高的HER2亲和力。此外，不可裂解的连接子决定了曲妥珠单抗几乎没有“旁杀者效应”，削弱了其对肿瘤的杀伤作用。

维迪西妥单抗在研管线丰富，多个肿瘤领域均有布局。除了胃癌和尿路上皮癌两个适应症已在国内上市外，维迪西妥单抗在中美两地于胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道癌、妇科肿瘤等多个适应症具有广泛管线布局，并进行了多项后期临床试验。

3.3.重新定义HER2阳性胃癌，填补国内胃癌后线治疗空白

3.3.1.中国胃癌高发，新发病例逐年上涨

根据国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗指南（年版）》，胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。早期胃癌患者通常无特异性症状，随着病情进展会出现类似胃炎、溃疡病的症状如上腹饱胀不适或隐痛、食欲减退、嗳气、返酸、恶心、呕吐、黑便等。进展期胃癌患者除上述症状外，常出现体重减轻、贫血、乏力、胃部疼痛（胃癌一旦穿孔，可出现剧烈腹痛的胃穿孔症状）、恶心、呕吐、出血、黑便和消化道出血以及其他症状（如腹泻、转移灶的症状等）。晚期患者常出现严重消瘦、贫血、水肿、发热、黄疸和恶病质等症状。国内胃癌的发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位列第三。中国胃癌发病人数约占全球总发病人数的40%。根据弗若斯特沙利文报告，年全球新诊断胃癌病例.9万例（包括中国约47.0万例）。预计到年，全球新诊断胃癌病例数将达到.6万（包括中国约54.6万例）。相应地，全球胃癌药物市场预计将由年的亿美元增至年的亿美元，CAGR达2.9%，而中国市场将由43亿美元增至79亿美元，CAGR达3.0%。

3.3.2.国内HER2阳性胃癌后线疗法稀缺，RC48填补空白

维迪西妥单抗先发优势明显。在RC48上市以前，针对胃癌国内已上市包括纳武利尤单抗、曲妥珠单抗、阿帕替尼等多款治疗药物，但是治疗手段仍不如美国丰富，像雷莫芦单抗、T-DXd及帕博利珠单抗均未在国内获批上市，HER2阳性晚期胃癌仍缺乏有效治疗手段，RC48的上市终结了这一历史。目前，国内后线治疗HER2阳性胃癌的在研创新生物药最快进行到临床Ⅲ期，RC48作为唯一一款针对该适应症的上市产品，竞争格局较为良好。

维迪西妥单抗针对HER2阳性胃癌后线治疗患者II期研究结果优异。从有效性角度来看，在招募的例既往经≥2线化疗的HER2过表达（IHC2+或3+）晚期胃癌患者（包括胃食管结合部腺癌）中，客观缓解率（ORR）达24.4%，中位无进展生存时间（mPFS）达4.1个月，中位总生存期（mOS）为7.6个月，疾病控制率(DCR)为41.7%。其中维迪西妥单抗在既往使用过曲妥珠单抗的人群中也有非常好的疗效，在既往未接受过曲妥珠单抗治疗的人群中维迪西妥单抗的有效率为18.9%，而在使用过曲妥珠单抗患者中有效率为27%。这说明维迪西妥单抗在治疗胃癌领域对是否接受过曲妥珠单抗要求较低。

从安全性角度来看，维迪西妥单抗的不良反应发生率较低，没有明显的3~4级不良反应。在名患者中，最常报告的TRAE为白细胞计数降低（53.5%），脱发（52.8%），中性粒细胞计数降低（49.6%）及乏力（45.7%）。维迪西妥单抗也未发现明确的间质性肺炎，在这点上优于DS-。支持RC48有条件获批上市的C研究的另一个重大意义在于从根本上改变了HER2阳性胃癌的定义。在该研究中入组患者是IHC2+或3+，并未用ISH检测确认HER2基因扩增状态，这就意味着IHC2+/FISH-的患者也参与了该项研究，而这是传统定义上的HER2阴性患者。研究结果显示，IHC2+和IHC3+患者的ORR分别为23.00%和26.60%，表明RC48对传统定义中HER2低表达的患者也有临床获益，将受益人群扩大了将近30%，重新定义了HER2阳性胃癌（从IHC2+/FISH+或IHC3+更新为IHC2+或3+），超越了经典药物T-DM1的成功。高临床价值支持维迪西妥单抗已纳入CSCO胃癌治疗指南。在版CSCO胃癌诊疗指南中，更新了对于HER2阳性（ICH3+或2+）的胃癌患者，三线治疗II级推荐增加了维迪西妥单抗单药治疗方案。在HER2阳性胃癌三线疗法中，维迪西妥单抗的试验数据数据明显优于阿帕替尼和纳武利尤单抗，PFS、OS、ORR指标表明疗效显著提高。同时维迪西妥单抗没有出现明显的3-4级不良反应事件，较另外两种治疗方案更加安全。

3.3.3.维迪西妥单抗有升至胃癌二线治疗的潜力

通过比较RC48针对三线及之后HER2阳性胃癌与现有HER2阳性胃癌二线代表治疗手段的临床数据，我们可以发现二者可以媲美，ORR、OS、PFS等指标接近。RC48治疗后线HER2阳性胃癌的ORR为24.4%，而雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗和雷莫芦单抗联合紫杉醇的ORR分别为26.5%、37%和27.9%，四者差距不大。RC48治疗后线HER2阳性胃癌的mPFS为4.1个月，而雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗和雷莫芦单抗联合紫杉醇的mPFS分别为4.14月、5.09月和4.40月，几种疗法之间差距并不显著。RC48总生存时间指标略短于三种二线疗法。虽然现阶段RC48作为三线胃癌晚期标准疗法，但未来升至二线治疗的潜力较大。

3.4.维迪西妥单抗填补国内HER2阳性尿路上皮癌治疗空白

3.4.1.全球及中国尿路上皮癌新发病例逐年上涨

尿路上皮癌（UrothelialCancer，UC）是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，占膀胱癌的90%以上。根据《膀胱癌诊疗规范（年版）》和《尿路上皮癌诊疗指南（版）》，间歇性、无痛性全程肉眼血尿为尿路上皮癌患者的典型症状，血尿的严重程度、持续时间长短及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致；另一常见的症状是膀胱刺激征，即尿频、尿急、尿痛；其他症状包括肿瘤阻塞输尿管所致的腰部不适、下肢水肿等；晚期患者在就诊时已出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。根据弗若斯特沙利文报告，年全球新增尿路上皮癌病例51.6万例（包括中国约7.7万例）。预计到年，全球新增尿路上皮癌病例数将达到58.6万（包括中国约9.1万例）。相应地，全球尿路上皮癌药物市场预计将由年的27亿美元增至年的69亿美元，CAGR达11.0%，而中国市场将由1.7亿美元增至9亿美元，CAGR达12.8%。

3.4.2.国内HER2阳性尿路上皮癌疗法稀缺，RC48填补空白

在HER2阳性尿路上皮癌领域维迪西妥单抗竞争格局良好。截至目前，美国FDA已批准包括免疫检查点抑制剂和ADC在内的7款药物用于治疗尿路上皮癌，分别是Padcev、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、帕博利珠单抗、戈沙妥珠单抗及纳武利尤单抗，而替雷利珠单抗和特瑞普利单抗在维迪西妥单抗上市以前是仅有的两款获批在国内用于治疗尿路上皮癌的生物药，但针对HER2阳性的尿路上皮癌仍缺乏有效治疗手段。但是，约48%的尿路上皮癌患者有一定水平的HER2表达，而其中约20%尿路上皮癌患者为HER2低表达，针对这一群体的临床需求尚未得到满足。

维迪西妥单抗目前是唯一一款已上市针对HER2阳性尿路上皮癌的创新生物药，在全球范围内还有4款在研的用于治疗HER2阳性尿路上皮癌创新生物药，但大多还处于临床早期。

第二项中国II期临床试验：在RC48-C研究的基础上，RC48-C进一步评估了维迪西妥单抗单药治疗HER2过表达尿路上皮癌的各种一线化疗选择失败后的疗效。基于此次Ⅱ期临床试验的结果，维迪西妥单抗获得CDE优先审批和FDA快速通道资格与突破性疗法认定并在中国上市。

结果显示，整体ORR为50.0%（32/64），疾病控制率DCR为76.6%(49/64)，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。对于IHC3+或IHC2+/FISH+的25例患者，ORR为64%。既往仅接受过一线化疗的9例患者，ORR为55.6%；既往接受过2线化疗的42例患者，ORR为54.8%。

年ASCO大会上荣昌生物公布了对RC48-C和RC48-C两项临床试验的汇总结果：两项试验于年11月至年9月共入组了HER2阳性局部晚期或转移性UC患者例，BIRC评估的总体确认ORR为50.5%，DCR为82.2%，mPFS为5.9个月，mOS为14.2个月。在安全性方面，最常见的治疗相关AE为感觉减退(50.5%)、白细胞减少(49.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(43.0%)、中性粒细胞减少(42.1%)、脱发(40.2%)、无力(39.3%)、丙氨酸转氨酶升高(35.5%)、食欲下降(31.8%)。≥3级的AE(≥5%)仅包括感觉减退(15.0%)、中性粒细胞减少(12.1%)和γ谷氨酰胺转移酶升高(5.6%)。全面领先既有疗法的高临床价值支持维迪西妥单抗纳入CSCOUC治疗指南。当前转移性尿路上皮癌的单药治疗方案仍面临有效率低、疗效有限的局限。二线免疫疗法PD-L1单抗的ORR为20%左右，mPFS约2-3个月，几乎是维迪西妥单抗的一半，优异的临床价值使其被纳入尿路上皮癌CSCO指南的二线和三线治疗Ⅲ级推荐目录中。

3.5.针对HER2表达UC，RC48通过联合PD-1有望与DS-竞争

维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性（La/mUC）尿路上皮癌的Ib/II期的研究，数据结果展现出良好的有效性和安全性（RC48-C试验）。患者在剂量递增和扩展队列中接受RC48-ADC1.5或2mg/kg联合3mg/kg特瑞普利单抗每两周一次治疗，直至证实疾病进展、出现不可接受的毒性或自愿退出研究。关键主要终点为安全性、耐受性和RP2D；次要终点包括ORR、PFS、OS和PK。从有效性角度来看，截至年4月22日，在至少进行两次肿瘤评估的39名患者中研究者评估的整体ORR为71.8%，包括3名完全缓解（CR）（7.7%）和25名PR（64.1%）；疾病控制率(DCR)为92.3%；mPFS为9.2个月，mOS未达到；从亚组来看，ORR随HER2或PD-L1表达水平提高而提高，并且针对先前未接受过治疗的mUC患者ORR达到了73.9%，表明联合治疗有一线治疗mUC的潜力。

从安全性角度来看，无论HER2表达如何，特瑞普利单抗与RC48联用，耐受性良好，最多的不利事件是1-2级，最常见的治疗相关的不利事件是食欲下降和高甘油三酯血症以及外周感觉神经病变。3级以上治疗相关不良包括γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）升高（12.2%）、ALT升高（7.3%）、乏力（7.3%）、高甘油三酯血症（7.3%）等。免疫相关性肺炎/肝炎/肌炎、皮疹和间质性肺病共16例（39.0%）。

相比之下，早期探索中ADC执牛耳者DS-联合纳武利尤单抗在HER2表达的尿路上皮癌患者中的疗效和安全性均逊于RC48（DS-AU研究）。在ASCOGU年会上，第一三共公布了T-DXd联合纳武利尤单抗治疗HER2阳性晚期尿路上皮癌患者的Ib/II期临床试验数据。入组人群为化疗失败后的HER2高表达（IHC3+或IHC2+）患者或HER2低表达（IHC1+）mUC患者。截至年7月22日，队列3入组HER2高表达患者30例，队列4入组HER2低表达患者4例。既往61.8%患者在晚期阶段接受过至少一线治疗，26.5%有肝转移。从有效性角度来看，HER2高表达（IHC3+或IHC2+）患者的ORR为36.7%，其中CR为13.3%，mDOR为13.1个月，mPFS为6.9个月，mOS为11.0个月。4例HER2低表达（IHC1+）2例PR，1例SD，1例PD。

安全性问题尤其值得