北京中科皮肤病医院 https://yyk.39.net/hospital/86297_lab.html——TIGIT联合PD-L1——
年5月11日，罗氏宣布，TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）vs.阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。在首次分析中，另一个共同主要终点总生存期(OS)尚未成熟，罗氏表示该研究将继续进行，直到下一次按指定计划的分析。
年3月29日，罗氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。
——TIGIT介绍——
TIGIT信息
TIGIT抑制剂机制
TIGIT-PVR信号通路（来源：CancerCell.;26(6):-）
TIGIT是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，这些淋巴细胞包括效应和调节CD4+T细胞、效应CD8+T细胞以及NK细胞。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。
中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组曾在《NatureImmunology》杂志发表过关于TIGIT的研究成果。他们发现肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的战斗力，使用动物模型验证后发现，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。
——可乐组合——
帕博利珠单抗联合仑伐替尼的失利
年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCOGU）上，LEAP-研究公布了结果，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，“可乐组合”相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。
ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期非小细胞领域的LEAP-的研究结果，OS为阴性结果,帕博利珠单抗联合仑伐替尼不如联合安慰剂,提示这种方案在一线使用应慎重(ESMOIO#O)。
正在进行的LEAP项目
在ORR提高方面显著优势的“可乐组合”的，在非小细胞肺癌和尿路上皮癌都失败了，对于正在进行中的其他各项免疫药物为基石的试验都提出了新的挑战。也为LEAP项目中正在进行的其他试验产生了一丝阴云。
——VEGF介绍——
血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF）是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白。它是特异性的、生理作用强大的内皮细胞有丝分裂原，能作用于血管内皮细胞，使其增殖、迁移、管腔形成，参与血管生成并使毛细血管通透性增加。它可致肿瘤血管异常生长，阻碍抗肿瘤药物有效输送至肿瘤组织内，并可刺激新生血管生长因子增加。
肿瘤与血管的关系：美国肿瘤研究先驱，Folkman教授从多年的实验研究揭开了肿瘤生长和转移原理的神秘面纱。一方面，如果没有足够的血液供应和营养，肿瘤是长不大的，也就1-2mm3的样子。肿瘤生长必须依赖血管的生成来提供必要的营养物质和氧气；另一方面，肿瘤的转移也需要血管通透性的改变来实现。由此可见，肿瘤的生长、转移与血管是密切相关的。
EGFR突变NSCLC中VEGF和EGFR信号转导的示意图（来源：CancerCell）
——PD-L1/TGFβ双抗——
PD-L1/TGFβ双抗
年8月23日，默克宣布，根据独立数据监察委员会（IDMC）进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR
PIDBTC研究。该研究旨在评估bintrafuspalfa（M）联合吉西他滨（gemcitabine）+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。年3月16日），德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M（bintrafuspalfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床NTRPIDBTC中未达到主要终点，宣告失败。
——TGFβ介绍——
TGF-β（Transforminggrowthfactorbeta,TGF-β）的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力。TGF存在TGF-α和-β两种类型。TGFα与表皮生长因子（EGF）结构相似，并能与表皮生长因子受体（EGFR）结合。而TGFβ在结构上不同于TGFα。TGFβ信号通路非常保守，在动物中普遍存在。TGFβ家族成员通过该通路调节细胞增殖、迁移和分化的能力，在胚胎发育和组织稳态调节中具有重要作用。TGFβ家族成员的信号干扰在不同的疾病中常见，包括恶性肿瘤、炎症和纤维化疾病。TGFβ功能主要特点是其功能具有两面性，在不同的细胞背景（细胞类型以及细胞所处的环境）下可能会有截然相反的作用。例如，在癌症发展中TGFβ具有两种相反的作用。在正常细胞和癌症发展初期，它是一种肿瘤抑制因子，能够抑制细胞增殖并刺激凋亡。但在肿瘤发生的后期，TGFβ成为肿瘤促进因子，能诱导上皮-间质转化（EMT），促进肿瘤细胞侵袭和转移。
TGF-β蛋白与整合素蛋白在肿瘤进展的作用
——总结——
可乐组合和PD-L1/TGFβ双抗两者有相似之处，PD-L1和TGFβ都在肿瘤微环境中高度表达，仑伐替尼是多靶点抑制剂，有效抑制VEGF和FGFR受体，两者的缩瘤效果一定是明显的，但人体是精妙的，过渡性压制这些细胞因子和受体，会否导致补偿机制的发生，在肿瘤患者长期生存上显示不出优异的结果？
那你再看PD-L1和TIGIT的组合，是否更聚焦于肿瘤微环境中？如若上游的T细胞激活通路受阻，肿瘤微环境再多的努力都于事无补。纯粹个人看法，不构成任何建议。此时，CTLA-4这个靶点似乎显得就更稳妥些。
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