·年，免疫界泰斗Rosenberg及其团队在一位晚期黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里发现，除了大量的肿瘤细胞，还有一小部分淋巴细胞。·每个人体内都有着抗肿瘤免疫。当机体免疫系统发现体内的癌细胞后，就会发动免疫大*，深入到肿瘤组织内部，与癌细胞厮杀，这些深入癌组织内部的淋巴细胞，就是TIL。59岁的吴霞芳，曾经的卵巢癌晚期患者，是一个有趣的人。且不说多数人“谈癌色变”，很多癌症患者，本人也避讳跟别人谈及自己的病，哪怕是分期早期的患者，这通常也是一个禁忌的话题，毕竟，这是一件糟心的事。吴霞芳不同，她积极参加了一项探索性的临床研究，她在试验中明显获益，经PET-CT影像学对比，原先显示已全身转移的24处肿瘤影，如今只剩下一处。这项研究是医院（暨同济医院，以下简称十院）妇产科程忠平教授团队主持的，其运用的核心治疗技术，叫做——TIL细胞免疫疗法。8月4日下午，澎湃新闻记者在十院妇产科见到特地从家里赶来的吴霞芳，并与程忠平医生团队聊了聊，对TIL细胞免疫疗法有了更多的了解。吴霞芳近照。被医生宣布“死刑”，她签署“安乐死”年5月，已在澳大利亚定居的吴霞芳，确诊卵巢癌IV期。“医院的医生还是想试试看手术，结果打开腹腔一看，不止一个地方有肿瘤，已经没法手术了。”吴霞芳只能选择先化疗，但效果微弱，最麻烦的是，还发生了术后粘连，血清CA（一种肿瘤标志物，是卵巢癌重要的辅助诊断指标）从术前的U/mL，飙升至U/mL以上，而临床正常参考范围是：血清35U/mL。继续化疗。但现实依然残酷，年1月，吴霞芳的血清CA从U/mL，再创新高至U/mL。“这可以说是晚期中的晚期，医生说我最多只剩3个月左右的生命，这一刻，天塌下来了。”今天的吴霞芳说起这段经历，已不见伤心和绝望，身边人反而很容易被她周身散发出的积极的能量感染，她快人快语，情绪饱满，多次主动说：“没什么不能问的，我就想让更多人知道我经历了什么，让更多人知道TIL。”再回到年，被医生宣布“死刑”后，吴霞芳签署了“安乐死”，如果这一天无可避免，那也要死得有尊严。同时，她仍在积极寻找治疗方法。“我想试试免疫治疗。”医院的一位医生说。澳洲医生给吴霞芳用上了PD-1抑制剂，一种肿瘤免疫治疗的新药。PD-1的全称是程序性细胞死亡受体蛋白1（Programmedcelldeathprotein1），是一种位于T细胞表面、进行免疫调节的蛋白质受体，当肿瘤细胞表面的PD-1受体与配体PD-L1相结合时，T细胞的免疫功能就会被关闭，导致肿瘤细胞无法被杀死。目前对这一免疫过程进行抑制的药物有两类，一类是抗PD-1抗体，另一类是抗PD-L1抗体，通过抑制PD-1和PD-L1的结合，从而激活T细胞的功能，使其杀死肿瘤细胞。这类药物并不能直接杀伤癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，让大量活跃的免疫细胞成为真正的抗癌武器，杀死癌细胞。实践证明——有效果：吴霞芳的血清CA从U/mL这个高点，慢慢回落，U/mL，U/mL，最后止步于U/mL。也许是前沿医学的亲身体验让吴霞芳重拾了信心，也恰在那时，病友群里一条临床试验招募的信息，让她知道更加先进的TIL细胞免疫疗法已经在国内开展，此后两三个月的辗转中，从澳洲回到中国，从北京寻到上海，锁定十院程忠平教授团队，把自己交给他们。“当时，我的心里很孤独，但程医生的一句话，让我做出决定，他说：很难治，我也不是神医，我不能保证，我们一点一点来，一起努力。”这几句话，今天的吴霞芳重复了好几遍。年7月9日吴霞芳回国后接受治疗前进行PET-CT全身评估，转移灶遍布全身，包括腋窝淋巴结、锁骨淋巴结、子宫、双侧附件、腹膜、盆腔、腹股沟淋巴结等。图片上黑色分布区域为肿瘤病灶。来自肿瘤组织的杀敌利器TIL（TumorInfiltratingLymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。年，免疫界泰斗Rosenberg及其团队在一位晚期黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里发现，除了大量的肿瘤细胞，还有一小部分淋巴细胞。可以这样说，每个人体内都有着抗肿瘤免疫。当机体免疫系统发现体内的癌细胞后，就会发动免疫大*，深入到肿瘤组织内部，与癌细胞厮杀，这些深入癌组织内部的淋巴细胞，就是TIL。“能够深入到敌*内部，还能够存活下来的免疫细胞，无疑是生命力最强的，被认为可以激发机体对肿瘤细胞的特异性免疫反应。而且由于这些免疫细胞来源于患者的肿瘤组织，对比其他血液来源的免疫细胞，对肿瘤细胞的识别能力更强。”程忠平告诉澎湃新闻。道理是这个道理，但是，这部分活下来的TIL毕竟数量有限，难成气候，否则肿瘤组织也不会继续张狂，加上肿瘤组织内部微环境的复杂，这些TIL淋巴细胞的作用受到极大抑制，导致抗肿瘤免疫作用非常微弱。怎么办？研究人员把这部分宝贵的细胞提取出来，在体外进行大量的扩增，再回输到患者体内。这个扩增是数以百亿级甚至千亿级的TIL一下子成了“集团*”，给癌细胞以暴击。“肿瘤免疫治疗是划时代的进步。”程忠平这样评价，“传统的手术切除、放化疗，医师和科学家都是聚焦肿瘤本身，而免疫治疗则不同，无论是PD-1、PD-L1，还是后来的NK（自然杀伤细胞）、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法），不是直接靶向肿瘤细胞，而是靶向患者自身的免疫细胞，把免疫系统激活、变强、武装起来，用自己的细胞去杀死肿瘤细胞。”但要做好这件事并不容易，程忠平表示，“TIL疗法的成功需要极其严格的全程管理，首先要在经验丰富的微创医护团队协助下，完成肿瘤组织采集，在洁净实验室从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后，然后回输到病人体内，才能完成整个复杂的的治疗过程。”其中，任何一个环节出了岔子，都可能导致前功尽弃。在晚期肿瘤患者体内取得肿瘤组织也是一件非常困难的事，每一次都是冒着患者生命危险。“取个标本就要花几个小时，有时搞不好，组织坏了、细胞死了，组织少一点不行，污染了不行，温度高一点不行，接触到空气中什么物质了也不行，否则很可能最后质控过不了，非常困难。”程忠平说。TIL细胞疗法的流程示意图。需更多成功案例检验临床结局吴霞芳是幸运的。年7月，吴霞芳进行第一次手术取样。两个月后，扩增后的TILs回输到她体内。回输当晚，吴霞芳发烧，第二天，烧退，“整个人焕然一新，感觉从来没有这么舒服过。”吴霞芳说。健康的人很难体会癌症晚期的痛苦，吴霞芳举了一个例子，“我最严重的时候，喝一口水，要20分钟才能喝第二口，因为我的胃已经被肿瘤细胞和腹水包裹住，动都不能动。”而今，吴霞芳已连续5个月CA低于18U/mL。年3月，吴霞芳进行第二次手术取样，希望能用上第二代TIL技术，让病情得到进一步控制。程忠平向澎湃新闻记者介绍第二代TIL——修饰性T细胞，“新一代TIL是一种转基因TIL，通过电转表达一个感兴趣的基因，或者通过CRISPR或TALEN等技术敲除（KO）特定基因。目的就是让TILs更精准、更强大。”据程忠平介绍，全球第一例膜结合型细胞因子TIL回输案例，就是在十院他的团队开展的，目前已完成入组7例，3例已完成回输。哪类患者有效？程忠平坦言这是他目前的痛点，也是TIL细胞免疫疗法目前最大的瓶颈。“第一，病人个体差异太大了，我们无法预知她有效或者无效，当然这也是所有癌症治疗共同面临的挑战；第二，回输TIL之后，目前的检测与监控技术，还无法完全跟踪它们。”程忠平很感谢像吴霞芳这样愿意参与试验的患者，每一位患者对团队都尤其珍贵。在国外，早期患者也可以自愿加入试验，国内临床研究起步晚，入组接受临床试验的往往都是晚期奄奄一息的晚期，甚至是肿瘤终末期患者，推动试验项目进程异常艰辛，“每前进一步，都是信仰，都是对生命的敬畏”。程忠平自我安慰，“换一种思考方式，我们现在如果把晚期患者那么难啃的’骨头’都能啃下来，将来面对相对早期的患者，不是小菜一碟了吗？”据悉，从全球来看，首位接受TIL疗法的幸存者，已健康生活了10多年。目前，TIL细胞免疫疗法暂未上市，但在全球范围内已经开展了多项针对各类实体肿瘤，包括：非小细胞肺癌、结直肠癌、骨肉瘤、宫颈癌，卵巢癌等临床试验。目前来看，TIL疗法处于临床探索性研究阶段，还不能肯定临床结局。成功的案例提示该技术可能为晚期癌患者带来新生希望，也鼓励临床医师和患者继续探索。TIL疗法涉及临床手术、生产制造、运输等多个方面，各个流程的标准化和规范化难度极大，需要建章立制，真正掌握核心技术的团队不多。但不管怎样，吴霞芳是幸运的，她不再是晚期卵巢癌患者。(本文来自澎湃新闻，更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)
