女性，68岁
肺癌；亚型-肺腺癌；分期-cT4N2M1IV期；基因突变-EGFR阴性，PD-L11%，TMB值5.94mut/Mb；转移情况-纵隔淋巴结、脑转移
放射-脑转移癌立体定向放疗25次；化疗-紫杉醇联合卡铂化疗6个疗程；免疫-帕博利珠单抗注射液静滴治疗
初次住院治疗8天，化疗6个疗程，免疫治疗维持至今。21天为一个治疗疗程，迄今已行6个疗程化疗及1个疗程免疫治疗，定期返院治疗并随访至今
大妈意识转清，能自行行走。复查胸部CT提示右侧肺癌缩小。头颅磁共振检查提示脑转移癌缩小
初识患者
“医生麻烦您帮我看一下，我母亲怎么突然叫不醒呢？”张大妈儿子带张大妈到急诊科就诊，慌忙的不知所措。急诊科的医生详细地跟张大妈儿子了解了张大妈病情，告诉张大妈儿子说您母亲发病之前有咳嗽症状，但目前最关键的是病人已经昏迷，怀疑大脑病变可能，我们会帮忙安排头颅磁共振检查以明确，希望您们配合好吗。头颅磁共振检查提示右侧脑实质占位性病变，考虑转移癌可能，建议进一步检查（图1）。急诊拟“脑占位性病变”收入神经外科治疗。
图1：初诊时急诊行头颅磁共振检查（箭头所指为右侧脑实质转移癌）
治疗过程
张大妈入住神经外科后，给予甘露醇注射液静滴脱水降颅内压治疗，同时行胸部CT检查提示右侧肺癌占位性病变，纵隔淋巴结的（图2）。纵隔病史特点，考虑肺癌脑转移可能，请我科会诊转入我科进一步诊治。
图2：初诊时胸部CT检查（箭头所指为右侧肺门占位性病变）
转入我科继续脱水降颅内压治疗，张大妈意识逐渐转清，家属看到张大妈病情有好转，心情大好希望我们尽快完善相关检查明确诊断。我们告诉张大妈儿子说您放心，排除禁忌后，我们会进一步病理活检明确诊断的。支气管镜检查提示右肺中叶及下叶开口处不规则肿物。病理活检提示病变为非小细胞肺癌，考虑腺癌。基因检测提示EGFR阴性，PD-L11%，TMB值5.94mut/Mb。明确诊断右肺腺癌（cT4N2M1IV期），病变侵犯纵隔，为T4，且合并纵隔淋巴结及脑转移。
“子欲养而亲不待”，这个结果对于张大妈儿子来说，又是一个坏消息。我们安慰张大妈儿子说今非昔比，现在肺癌其实并不可怕，很多方法可以治疗肺癌，效果也很理想。张大妈听了，心情也没有那么难受，告诉她儿子说“既来之，则安之，得病了就听医生的，坚持治疗吧。”
张大妈肺癌脑转移，请放疗科协助行脑转移癌立体定向放疗，同时继续静滴甘露醇注射液脱水治疗，防止放疗过程中脑细胞水肿颅内压力进一步升高。每周放疗5次，连续五周，总共放疗25次后，停止放疗。放疗接受后，按照指南给予一线推荐方案化疗，具体用药为紫杉醇联合卡铂。紫杉醇及卡铂分别依据张大妈的体表面积计算出所需要的剂量，经0.9%氯化钠注射液稀释后缓慢静滴，21天使用一次。在化疗的同时，给予托烷司琼注射液静滴，预防化疗过程中及化疗后出现恶心、呕吐的消化道不良反应。
张大妈免疫检测提示PD-L11%，TMB值5.94mut/Mb。肿瘤突变负荷（tumormutationburden），简称TMB，代表蛋白编码区的非同义突变分布的密度，用蛋白编码区的非同义突变位点总数除以蛋白编码区的总长度,单位为mutations/mb。TMB越高，肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多，被免疫系统识别的概率越高，免疫检查点抑制剂激活机体自身的抗肿瘤免疫应答反应后，杀伤这些肿瘤细胞的概率越大。
“张大妈您免疫高表达，TMB高水平，提示免疫治疗应答好，所以，我们建议您加用免疫药物治疗，效果会更加理想。”张大妈及其儿子二话不说，就很爽快同意。按照张大妈的意愿，在紫杉醇联合卡铂化疗的基础上，加用帕博利珠单抗注射液免疫治疗。帕博利珠单抗注射液经0.9%氯化钠注射液稀释后缓慢静滴，21天使用一次，与化疗药物同步使用。在化疗联合免疫治疗时，先静滴免疫治疗药物帕博利珠单抗注射液，后使用化疗药物。
帕博利珠单抗注射液是一种单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1对T细胞的抑制作用，从而杀伤肿瘤细胞。帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗。帕博利珠单抗注射液联合免疫治疗，可以发挥协同作用，免疫治疗的效果会更理想。所以张大妈的化疗的基础上，联合帕博利珠单抗注射液免疫治疗。
张大妈经紫杉醇联合卡铂化疗，并帕博利珠单抗注射液免疫6个疗程后，咳嗽症状明显缓解，意识清楚，行动自由，多次复查胸部CT及头颅磁共振提示肺癌及脑转移癌逐渐缩小，肺癌得到有效控制，为减少药物不良反应，停用化疗药物，继续给予帕博利珠单抗注射液单药维持免疫治疗至今，使用方法同前，并定期返院复查。
治疗效果
张大妈肺腺癌晚期，出现脑转移，出现意识不清。经脑转移癌立体定向放疗，紫杉醇联合卡铂化疗，帕博利珠单抗注射液免疫治疗后，咳嗽症状明显缓解，意识清楚，能自行行走，行动自如，年8月份返院复查胸部CT提示右侧肺癌明显缩小，纵膈淋巴结缩小（图）.复查头颅磁共振提示脑转移癌缩小。病情评估为部分缓解。目前继续使用帕博利珠单抗注射液维持免疫治疗中，并定期返院复查，直至肺癌进展。
图：治疗前后胸部CT对比
医生感悟
大量文献报导发现TMB的水平与PD1/PD-L1抗体疗效有关，具有较高TMB的肿瘤细胞更易被免疫系统识别，免疫疗法对该患者有效的概率也更高。计算肿瘤患者的TMB分值，能够更好的指导临床治疗。将TMB划分为以下个层级：低表达TMB:1-5mutations/mb；中表达TMB:6-19mutations/mb；高表达TMB:20mutations/mb。大量文献报导发现TMB的水平与PD1/PD-L1抗体疗效有关，具有较高TMB的肿瘤细胞更易被免疫系统识别，免疫疗法对该患者有效的概率也更高。计算肿瘤患者的TMB分值，能够更好的指导临床治疗。
张大妈TMB值5.94mut/Mb，为高表达人群，所以根据指南及检测结果，在化疗的基础上，给予帕博利珠单抗注射液免疫治疗后，确实有明显的获益。张大妈肺癌及脑转移癌均得到了明显的控制，一方面表现在症状上，张大妈咳嗽症状缓解，意识清楚，可自行行走。另一方面表现在复查的结果上，胸部CT及头颅磁共振提示肺癌及脑转移癌均有明显缩小。
张大妈目前生活质量改善，这都归功于张大妈本人不言放弃的态度及帕博利珠单抗免疫治疗的疗效。张大妈及其儿子看着曾经不省人事的晚期肺癌患者能有这样的疗效，很是开心，表示将永不言弃，再接再厉，继续配合治疗，争取更好的治疗效果。#肺腺癌#
