沙利度胺,想到的往往是药害;来那度胺,关联的则是年销百亿;泊马度胺,等待的是奇迹的再次爆发。而把这3个品种放到一起,总结的却是原研公司新基,新药开发的精准能力,以及与适应症多发性骨髓瘤的不解之缘。
药害“沙利度胺”二次开发成经典
沙利度胺,曾是被写入教科书的反面代表。但今天,确为多发性骨髓瘤领域的重要治疗药物,也是新基公司pipeline的重要品种之一。
从大面积的上市推广用于孕妇镇吐,到海豹胎分布于各大洲各个角落,药害事件升级的同时,却反作用奠定了美国FDA的全球地位!而本应是被搁浅、被封杀的一个反面教材,却又被新基公司变废为宝、起死回生,并通过一系列的分析、开发,继而于年被FDA认可、批准、并成功上市!10年后,沙利度胺又分别获EMA、PMDA批准上市,真正成为全球性治疗药物!至今,无论是品种本身,还是其二次开发过程,绝对为药物开发史的经典之作。而上市后进一步的市场独占保护策略,以及如何巧妙的使用知识产权策略,也是趣味多多。
全球销售额方面,沙利度胺自上市至今,为新基公司带来了丰厚的回报,虽算不上顶梁柱的作用,但重要的是,迎来了公司另一重磅药物,同时也是小分子药王品种——来那度胺。
图1.1沙利度胺-全球销售额
(数据源:公司年报)
7年后
小分子药王“来那度胺”成功上市
我们先对比一下,来那度胺与沙利度胺的化学结构。如下图所示,二者之间的化学结构极为相似,变动不大;由此不难推断,来那度胺为沙利度胺的衍生品种,其开发目的更多的是为了弥补沙利度胺的不良反应,以及提高对多发性骨髓瘤的治疗活性。
在沙利度胺于年上市以后,来那度胺便于年获得FDA批准进入快速审批通道,年即获FDA批准上市,适应症为骨髓增生异常综合征(MDS);1年后,FDA批准其用于多发性骨髓瘤的治疗;至今,除MDS、MM外,还获批了套细胞淋巴瘤、T细胞白血病等适应症。同时,滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤等适应症,也都处于临床III期;而临床II期的适应症还有膀胱癌、组织细胞增生症、T细胞淋巴瘤、骨髓纤维化等等。
来那度胺的上市,给新基公司带来了巨额的营收,上市3年即突破10亿美元,年全球销售额已超过50亿美元,/年已成为年销>90亿美元、近于亿美元的全球极为靠前的小分子药物。
表2.1来那度胺临床开发统计
年
第3个品种“泊马度胺”获批上市
同样,还是先比较下泊马度胺与沙利度胺、来那度胺的化学结构。如果说,来那度胺是在沙利度胺的基础上进行的衍生优化改造,泊马度胺则更可认为是沙利度胺和来那度胺的组合体。
该品种于年2月获FDA批准上市,同年8月获EMA批准上市;至今,获批的适应症为多发性骨髓瘤和卡波西肉瘤!而其他适应症,如骨髓纤维化已进入到临床III期,脑癌、硬皮病进展到临床II期。
全球销售额方面,自年泊马度胺获批上市,年即晋升为重磅炸弹级别药物,全球年销售额超过13亿美元,而年其全球销售额已达到21.62亿美元。
图3.1泊马度胺-全球销售额
3个如此类似的结构
如何保护知识产权?
药品知识产权保护,可大致分为核心专利和外围专利,核心专利最重要的是化合物专利;由于沙利度胺的特殊性,化合物专利早已无法对其进行保护;那么,结构如此相近的来那度胺,以及后续的泊马度胺,又是如何对其核心专利进行保护的呢?
来那度胺-化合物专利
来那度胺的首件申请,是申请日为年7月24日、申请号为US0的美国专利申请,于年6月3日公布。而来那度胺的中国专利申请号为CN.8,申请日为.07.24,授权日为.08.06,挂着3个国外优先权分别为US08/,(.07.24)、US08/,(.08.22)、US60/,(.05.30)。
图4.1原研企业在中国的专利布局(来那度胺)
[图片源:ChineseJournaIofNewDrugs.,25(21)]
中国专利于年8月获得授权,但于年4月被宣告专利权部分无效(无效宣告决定号WX),无效理由是专利权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定,即创造性问题。后专利权人将授权文本删除了权利要求1,并对权利要求2-12的编号、引用关系、文字和标点均做了修改,并提交了意见陈述书及权利要求书的修改替换页。专利复审委员会在专利权人于年4月7日提交的权利要求书的基础上维持了涵盖来那度胺化合物的第.8号专利权依然有效。但作为这样一个药王级别品种,其他药企不会就此而偃旗息鼓,且最终还是被无效掉了,虽然专利期已余额不多。
泊马度胺-化合物专利
如上,来那度胺的化合物专利,可以说自商业化以来便纠纷不断,那么,第三款药物泊马度胺的命运如何呢?泊马度胺的化合物专利CNA,其申请日为.07.24,在中国现已失效。从其优先权不难看出,与来那度胺化合物专利申请的优先权相同,不过,纠纷程度较来那度胺而言,就幸福很多了。
图4.2泊马度胺中国化合物专利
3大“度胺”药物的作用机制
简要介绍完上述3款药品的商品属性后,再聊聊这类药物的药物属性。沙利度胺、来那度胺、泊马度胺,对于多发性骨髓瘤的作用机制,目前尚未清晰,主流机制假说为免疫调节。
对于多发性骨髓瘤,转录因子IKZF3/Aiolos通过干扰素调节因子IRF4的表达,来促进细胞存活;而IRF4具有抑制白介素(IL-2)表达和产生的作用,白介素(IL-2)又是NK细胞、NKT细胞和CD4+的先天性免疫应答所必须的细胞因子。“度胺”类药物,通过促进原始T细胞的增殖,进而促进分泌更多的IL-2和干扰素,同时又通过活化NK细胞、抑制TNF-α等,起到免疫调节作用,进而控制多发性骨髓瘤的进展。
图5.1“度胺”类药物用于治疗多发性骨髓瘤的作用机制
(图片来源:DrugDiscoveryTodayVolume25,Number2February)
小结
综上,即为新基公司所开发的3个度胺类药物,虽然确切的作用机制目前尚不十分清晰,但3个药品的开发上市,为新基公司带来了巨大的营收;尤其是结构如此相近,又看似如此简单的优化,即可开发出3个重磅品种,不得不说,原研公司的品种开发能力着实值得学习。同时,化合物结构如此相近,还能做出较为坚实的无效抵抗盾,更加不易!而新基公司,正是凭借以上的药物开发策略与知识产权保护,与多发性骨髓瘤结下了如此长久且仍在继续着的不解之缘。