淋巴瘤是儿童恶性肿瘤中的常见类型，过去几十年来，得益于规范化的分层诊治和新药的助力，儿童淋巴瘤治愈率显著提升，但同时仍有不少问题需要强调和探讨，以更好地满足临床中未尽的需求。为此，在全国儿童淋巴瘤协作组（ChinaNetChildhoodLymphoma，CNCL）支持下，博医荟自9月起特推出“CNCL儿童淋巴瘤系列精品课”，由CNCL组长、高博医学（血液病）北京研究医院张永红教授领衔，共12位专家倾情授课，带来儿童淋巴瘤多病种、全景式系统论述，裨益国内广大同道。
在《儿童成熟B细胞淋巴瘤的诊治进展与挑战》一课中，张永红教授从规范到前沿，从经验到数据，帮助大家全面、深入掌握该领域知识要点。本文整理要点如下，方便读者在观看课程的同时更好地吸收关键知识点。
要点
一
B-NHL是儿童淋巴瘤最常见的病理类型
CNCL既往总结的例儿童淋巴瘤数据显示，霍奇金淋巴瘤（HL）占比11%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）占比高达89%；NHL中最常见的就是成熟B细胞淋巴瘤（B-NHL，占比48%），其余依次为淋巴母细胞淋巴瘤（37%）、间变性大细胞淋巴瘤（11%）和其他少见类型（4%）。
B-NHL中，最常见的是伯基特淋巴瘤（BL，约占70%），其次为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL，10%~15%）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL，5%~10%）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL，1%~2%）、滤泡淋巴瘤（FL，1%~1.5%）和边缘区淋巴瘤（MZL，＜1%）。肿瘤生物学特性方面，FL和MZL均属于惰性淋巴瘤；而BL、DLBCL和HGBL均为高侵袭性，疾病进展快，病理和临床也不易区分。
要点
二
遗传学和分子检测日益重要
随着研究的深入，BL、DLBCL和HGBL的鉴别诊断有了较大进展。世界卫生组织（WHO）第四版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM4）中，对于具有BL形态学特点的淋巴瘤，建议先从年龄、形态学和免疫表型特征三方面进行鉴别，然后通过染色体核型分析进一步区分（图1）。但这一过程较为复杂，考虑的因素也较多，不易掌握和实践。
图1WHO-HAEM4关于具有BL形态学特点的淋巴瘤鉴别诊断路径
WHO-HAEM5基于近年的研究进展，简化了鉴别诊断流程，较WHO-HAEM4相对弱化了免疫组化的作用，而是以形态学为引导、主要根据遗传学和分子特征进行鉴别（图2）。可以看到，遗传学和分子检测占据了更主导的地位。
图2WHO-HAEM5关于具有BL形态学特点的淋巴瘤鉴别诊断路径
要点
三
规范分期，精细分层
儿童NHL分期目前主要采用国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统（IPNHLSS）（表1），其沿袭了既往St.Jude分期的一些特点，例如不同于成人的AnnArbor分期，所有原发于胸腔、腹腔或腹膜后、脊柱旁或硬脑膜外病变者，一律归为Ⅲ期，显著有别于成人分期系统。应用成人进行儿童淋巴瘤分期，容易低分。
表1IPNHLSS标准
同时，新版的IPNHLSS分期系统进一步细化了骨髓侵犯、中枢神经系统（CNS）侵犯的定义。骨髓侵犯需要根据检查方法包括形态学、免疫学、染色体核型及分子检测给出相应的简称描述结果，包括BMm、BMi、BMc、BMmol等，外周血侵犯也需采用类似的表述方式（PBMm、PBMi、PBMc、PBMmol）。因为不同的检查结果水平，所提示的肿瘤侵犯程度不同，预后和治疗方案也有明显差异。CNS侵犯也是如此，需要以CSFm、CSFi、CSFc、CSFmol进行细化描述。
分层方面，临床需要根据病理类型、临床分期、是否有巨大瘤灶、预后不良基因及治疗反应采取不同强度的分层治疗。CNS受累情况是也要根据明确有受累、可疑受累和/或临近组织受累及没有受累分为CNS-1/CNS-2/CNS-3，以指导CNS预防性治疗和治疗方案的个体化制订。淋巴母细胞淋巴瘤与白血病有类似的生物学特性，预后相关基因研究比较早，已经有很多预后相关基因发现并已经进入临床分危系统，而成熟B-NHL的基因研究尚在起步阶段，随着二代测序技术的普遍应用，具有明确预后意义的突变基因变异逐渐丰富（表2），可预测复发风险、指导个体化治疗。
表2B-NHL中预后不良相关基因变异
例如，TP53目前已经被多个研究结果证明与耐药及预后不良相关。医院潘静教授团队年发表于Leukemia杂志的一项研究发现，TP53突变、STAG2突变、突变基因数量都与预后不良显著相关。医院张会来教授团队年发表于Leukemia杂志的研究也显示，携带TP53突变的DLBCL患者总生存（OS）显著更差，且更多体现在GCB和UNC亚型；位于DBD（5~8号外显子）的TP53单点突变可导致不良预后。
总体而言，高侵袭性B-NHL的预后不良因素可能包括：病程短(14天)；有直径＞10cm的巨大瘤块；有CNS侵犯；Ⅳ期/白血病期；乳酸脱氢酶（LDH）U/L；携带TP53、SOCS1、CIITA、CCND3、ID3、ARID1A、CREBBP/EP、Double-Hit、Triple-Hit等基因变异；重症肿瘤溶解综合征；早期评估不敏感(第8天评估瘤灶缩小不足25%)；中期评估有明确残留或有进展；两个疗程方案之间时间＞25天。
要点
四
以分层治疗为原则，以LMB89/96方案为基础
随着分子分层的成熟，B-NHL当前的分层体系较化疗时代有了显著进步，从而可以指导更精准、更个体化的分层治疗。在分层治疗理念下，B-NHL治愈率已可达90%以上，目前国际上采用的儿童成熟B细胞淋巴瘤经典治疗方案是LMB89/96方案。既往国内发表的数据显示，该方案用于儿童BL治疗，5年OS率和无事件生存（EFS）率分别可达89.1%和87.8%；用于儿童DLBCL治疗，5年OS率和EFS率均高达97.8%。
基于LMB89/96改良的CNCL-B-NHL-方案治疗儿童B-NHL，2年OS率和EFS率分别达93.4%和91.3%；不同亚型中，FL组2年OS率和EFS率均为%，HGBL为93.2%和91.9%，DLBCL为94.2%和90.1%，BL为93.2%和90.9%，充分印证了LMB89/96方案的有效性。
要点
五
基于化疗，结合新药，减*增效
新药的问世给基于化疗的改良、为化疗做减法带来了契机，有助于降低化疗*性、进一步提高疗效。最具代表性的是CD20单抗，已成为一线标准药物，在化疗基础上加用CD20单抗后显著改善了部分患者的预后，疗效平均提升10%左右。目前国际研究普遍侧重于加用针对靶点的治疗后如何降低化疗强度，以减轻化疗带来的副作用。美国儿童肿瘤协作组（COG）改良形成了COG-ANHL01P1方案，其中B组联合CD20单抗后化疗强度较传统方案明显减低，疗效没有减低，为减化疗强度提供了思路。
近期，CNCL基于国际方案、结合国内研究数据也进行了本土化的改良，所有完全切除的Ⅰ期和Ⅱ期BL、HGBL、DLBCL以及未切除的Ⅰ期和Ⅱ期FL、MZL均进入A组治疗。B组以CD20单抗单剂为敏感性预治疗，根据治疗反应来决定后续治疗是否联合CD20单抗。对于C1组，中期评估有可疑残留病灶时，如果病灶小、瘢痕可能性大，则继续原方案治疗；如果有明确活性病灶，但不属于进展，可在分子检测结果和研究证据指导下联合靶向治疗（表3）；如果有进展，则建议参加临床试验，比如CART治疗。
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表3B-NHL靶向治疗选择
儿童B-NHL一线治疗过程中，还需重点
