研究报告万字长文详解TGF与肿瘤的 [复制链接]

01TGF-β家族简介

转化生长因子β（Transforminggrowthfactorβ，TGF-β）家族在动物细胞中高度保守，是由33个基因编码的同二聚体或异二聚体的分泌蛋白[1]。TGF-β信号在早期胚胎发育与组织器官形成，免疫监督，组织修复和成体稳态平衡有关。抑制TGF-β家族的信号会导致胚胎生长发育异常或分化异常，而增强TGF-β家族的信号会导致癌变或组织纤维化。

目前发现人类组织细胞中有32个TGF-β家族蛋白，包括：10个骨形成蛋白（BoneMorphogeneticProtein，BMP），11个生长分化因子（growthanddifferentiationfactors，GDF），抗缪勒式管激素（AMH/MIS）、抑制素（Inhibin），激活素（Activin），Nodal及3个TGF-β等。

1.TGF-β蛋白

在哺乳动物体内，TGF-β家族包括三个亚型（TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3），三者具有70%的同源性并且生物活性相似。研究表明，几乎所有细胞（包括大多数免疫细胞）均分泌潜在TGFβ1（latentTGFβ1），TGF-β2主要表达在上皮细胞和神经细胞，TGFβ3则主要表达于间充质细胞。其中，TGFβ1是表达最多的亚型，与多种疾病的发生、发展高度相关。

TGFβ家族蛋白前体的一级结构包括潜在相关蛋白（latencyassociatedprotein，LAP）、前体结构域（prodomain）和生长因子（growthfactor，GF）[2]。

每个TGF-β分子在内质网中通过三个链间二硫键组装成一个二聚体，接着在高尔基体内被内*素酶Furin切割后，活性TGFβ二聚体与LAP二聚体通过非共价键形式结合，称作潜在复合物。该复合物的晶体结构表明，LAP包裹住了活性TGF-β。该结构阻碍了TGFβ与受体结合。从潜在复合物中释放成熟TGF-β的机制，研究最清楚的就是整合素ανβ6/ανβ8通路。该通路可按照细胞类型分为3种：

（1）在许多细胞中，该复合物通过二硫键与潜在TGFβ结合蛋白（LTBPs）结合，形成大潜伏复合物（LLC）。LLC分泌后，与纤维蛋白（ECM蛋白）相互结合。

（2）在Treg细胞、内皮细胞和血小板中，细胞表面的跨膜糖蛋白GARP可以与TGF-β复合物结合，将该复合物锚定在细胞表面。

（3）巨噬细胞和小胶质细胞膜表面的LRRC32也通过类似的形式结合TGF-β复合物

这三种方式结合的胞外潜在TGFβ复合物上的精氨酸甘氨酸天冬氨酸（RGD）序列被整合素ανβ6/ανβ8结合后，在细胞骨架的机械力和递呈TGFβ的细胞外基质或细胞所施加的反作用力共同作用下，前体结构域中的闭环打开，释放成熟TGFβ（见图1）。

另外，分泌出胞外的潜在TGF-β复合物还可以被蛋白酶诸如金属蛋白酶（MMP-2，MMP-9）或纤溶酶切割后，释放成熟TGFβ，进而发挥相关生物学功能（见图1）。

图1.TGFβ合成与分泌[3]

2.TGF-β受体

TGFβ受体（TGFβreceptor，TGFβR）广泛分布在人的正常细胞和肿瘤细胞表面，有5种亚型（TGFβRⅠ-Ⅴ）。目前研究最多的是亚型TGFβRⅠ-Ⅲ三种亚型，其中TGFβRⅠ（或称ALK5）和TGFβRⅡ是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体，参与TGF-β/Smad通路主要受体。TGFβRⅢ是一种跨膜糖蛋白，不含激酶活性区，不直接参与TGFβ/Smad信号，但在TGFβ与TGFβRⅠ、TGFβRⅡ结合中发挥辅助调节作用，促进TGFβ与受体的结合。

TGFβRⅠ蛋白广泛分布在全身各组织器官。分布前五的细胞分别为间充质细胞，女性生殖细胞，脑组织细胞，髓系细胞，淋巴细胞。

图2.TGFβRⅠ蛋白分布图

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